翻译：未亚平排版：杨靖
?摘要背景：体外膜氧合（ECMO）支持下阿片类药物和镇静剂的药代动力学和药效学变量发生了变化,但目前尚无足够的数据评估这些药物的最佳给药策略。目的：评估在初始ECMO插管期后接受静脉静脉（VV）和静脉动静脉（VA）ECMO的患者的镇静剂和镇痛药的每日剂量需求。方法：我们对接受ECMO支持至少24小时的镇静和镇痛的成年患者进行了回顾性观察研究。转移前在院外插管超过24小时的患者，静脉吸毒史或急性酒精戒断史的患者或在ECMO启动后48小时内死亡的患者被排除在外。结果：我们评估了26例接受ECMO的患者，其中13例接受了VV,13例接受了VAECMO。芬太尼的中位剂量为μg/h，VV组比VA组需要更高的剂量（vsμg/h，P0.）。右美托咪定和丙泊酚的中位剂量分别为0.7μg/kg/h和26μg/kg/min，两组之间无显著差异（分别为P=0.38和P=0.24）。在ECMO支持下，芬太尼、右美托咪定和丙泊酚的中位日剂量在整个时间内并未显著增加。结论与相关性：我们发现，阿片类药物的每日总剂量需求量比以前文献中报道的要低。另外，在该患者人群中，目标RASS为-1至0的轻度镇静策略是可行的。关键词：ECMO、镇静剂、内科ICU、心胸ICU、芬太尼、丙泊酚、右美托咪定介绍
镇静和镇痛是体外膜氧合（ECMO）患者管理中的关键组成部分。与机械通气患者不同，ECMO患者的镇静和镇痛最佳管理方法尚不清楚。体外生命支持组织（ELSO）建议在插管过程中以及之后的前12到24小时内使患者镇静至轻度麻醉，以减少氧耗，实现更好的循环血流量并优化通气。一旦患者ECMO时生命体征平稳，就应降低镇静，以避免过度使用镇静剂的风险，但不要过度减少，以免发生意外拔管或移位。尽管ELSO提出了建议，但镇静方法在各个中心之间仍存在很大差异。在对个ECMO中心的调查中，静脉（VV）ECMO插管后，75％的患者的镇静目标为“安静”“不可唤醒”，其余25％“平静并合作的”。现有的评估ECMO患者镇静需求的体内研究文献报道了相互矛盾的结果。此外，大多数体内研究均使用苯二氮卓类进行镇静，并未指定镇静滴定方案。由于不断发展的临床实践和常用镇静剂和止痛剂的药代动力学改变，在需要ECMO支持的患者中达到预期的镇静水平仍然是一个挑战。
在使用ECMO的患者中，药代动力学和药效学（PK/PD）原理发生了变化。ECMO电路（包括管道，氧合器和泵头）增加了药物吸附和封存的表面积，从而导致某些药物的分布量（Vd）增加。螯合药物受所用药物的物理化学性质的影响，包括分子大小，电离度，亲脂性和蛋白质结合。由辛醇/水分配系数（logP）和血浆蛋白结合百分比表示的亲脂性程度对ECMO回路中的螯合药物有重要影响。理论上，ECMO开始并正在进行复苏时，灌注溶液进行血液稀释可能会导致亲水性药物的Vd升高。患者特异性因素，例如血清蛋白水平降低和器官功能障碍的进展，也可能导致PK/PD的改变。ECMO回路，药物特性和患者因素对ECMO患者中PK/PD的总体影响尚未得到很好的研究。
我们当前研究的主要目的是评估在最初24小时ECMO支持后，VV和VAECMO患者对镇静和镇痛药物的每日剂量需求，以评估以下假设：随着ECMO时间的推移，镇静需求会增加。
方法
研究设计
我们对年1月至年4月期间需要ECMO支持的成年患者进行了单中心回顾性分析。如果患者需要ECMO支持至少24小时并且在接受ECMO期间接受了镇静和镇痛，则将其纳入研究。转移前在院外插管超过24小时的患者，静脉吸毒史或急性酒精戒断史的患者或在ECMO启动后48小时内死亡的患者被排除在外。该研究得到审查委员会的批准。出于观察的性质，放弃了知情同意。
数据采集
患者基本特征，ECMO支持指标，血管活性药物剂量，实验室数据和ECMO参数。在插管时为每位患者计算了SOFA评分。使用电子健康记录系统确定镇静剂和镇痛剂的每日总剂量。其他数据收集包括ECMO支持6小时后的机械通气机参数，以及需要进行肾脏替代治疗，吸入一氧化氮或神经肌肉阻滞剂。数据收集限于ECMO支持的持续时间或最初8天的ECMO支持(以最先开始的为准)，因为很少有患者在这段时间之后需要ECMO。
ECMO特征
使用的所有ECMO回路均由离心泵（美国Abbott的CentriMag），聚甲基戊烯中空纤维充氧器（德国Maquet的Quadrox-i）和非肝素涂覆的聚氯乙烯管（SMARxT，美国索林集团）组成。患者接受普通肝素的全身抗凝治疗，以在整个ECMO支持期间防止回路血栓形成。镇静和镇痛的管理
成人ECMO团队是一个多学科合作组织，成员来自心胸外科，肺科，灌注和临床药学。VVECMO的患者主要由ICU医疗团队管理，而VAECMO的患者主要由心胸外科团队管理。对ECMO支持的患者进行镇静和镇痛的方法与对机械通气的患者进行镇静和镇痛的方法类似，但最终要由主治医师决定。芬太尼是首选的镇痛药，通常用作降低镇静剂需求的一线药物。丙泊酚和右美托咪定是我们首选的镇静剂，通常与芬太尼合用。除非患者不能耐受其他镇静剂，否则应避免连续输注苯二氮卓类药物。根据ELSO指南，在ECMO启动过程中将患者彻底镇静至轻度麻醉，然后在之后的ECMO支持中以允许的方式逐渐减量。
结局
我们研究的主要结果是确定ECMO初始插管期后镇静剂和镇痛药的每日平均剂量需求。我们收集了每种镇静剂和以及其每日剂量，报告了每种药物的每日中位数剂量。每日总剂量（以微克或毫克为单位）不考虑拔管是在一天的早些时候还是晚些时候进行的。因此，我们还报告了每日剂量，以每小时微克（芬太尼），每小时每千克微克（右美托咪定）和每千克每分钟微克（丙泊酚）为基础，其中考虑了患者在此期间的镇静时间特定的一天。次要结果包括镇静要求随时间的变化，RASS的获得，住院时间的长短，氧合器的更换，存活至拔管的存活率和存活至出院的存活率。通过分析每天收集的所有RASS值，来计算RASS的中值。住院时间定义为住院总时间或直至出院为止的总时间。进行了亚组分析，评估了轻度镇静患者的镇静需求，以证明在该患者人群中轻度镇静是可行的，并描述了与ECMO上其他患者相比，在使用轻度镇静时以患者为中心的结局。轻度镇静定义为总体RASS中位数为-1至0。所有镇静RASS得分中至少有20％低于-2的患者被排除在轻度镇静亚组分析之外。深层镇静定义为ECMO支持最初的24小时到第8天，每日平均RASS小于-3。
结果
患者人口
总共筛选了56位患者，其中26位被纳入研究。共有13例患者接受了VVECMO，13例接受了VAECMO（补充图e1）。该队列的中位年龄为57岁（IQR=45、65），其中男性为20（77％）。根据疾病控制与预防中心的描述，无患者使用慢性阿片类药物。[16]与VV组相比，VA组的慢性心力衰竭患者多得多（46％比0％，P=0.）。VV组的所有患者均因急性呼吸窘迫综合征（ARDS）接受ECMO治疗，而VA组的所有患者因心源性休克接受ECMO治疗。VA组中的患者与VV组相比，在ECMO支持之前更多的人遭受了心脏骤停（62％比8％，P=0.）。总体而言，VA组患者基线敏锐度较高，如SOFA评分（10vs8，P=0.）。较高的天冬氨酸转氨酶（vs45U/L，P=0.），丙氨酸转氨酶（vs52U/L，P=0.），乳酸（4.8vs1.6mmol/L，P0.）和血尿素氮（45vs31mg/dL，P=0.）；以及血清肌酐升高的趋势（2.1vs1mg/dL，P=0.）。基线特征的更多详细信息在表1中进行了描述。镇静镇痛要求
表2列出了每日的镇静和镇痛要求。VV组的13例患者（％）和VA组的11例（85％）患者持续输注芬太尼作为主要镇痛剂。右美托咪定分别用于VV和VA组的11位患者（85％）和13位（％）患者。与VA组相比，VV组更常使用丙泊酚（69％比8％，P=0.）。只有4例患者接受了咪达唑仑的连续输注。芬太尼的中位剂量为（IQR=98，）μg/h，与VA组相比，VV组需要更高的剂量（[IQR=，]vs[IQR=78，]μg/h，P0.）。右美托咪定的中位剂量为0.70（IQR=0.48，1）μg/kg/h，在VV和VA组之间相似（0.73[IQR=0.4，1.1]vs0.7[IQR=0.48，0.95]μg/kg/hH）。异丙酚的中位剂量为26（IQR=22，39）μg/kg/min，两组之间无显着差异。
次要终点
在ECMO支持下，芬太尼，右美托咪定和丙泊酚的中位日剂量在整个时间内没有显着增加（补充图e2-e4），而RASS的中位值为-2（IQR=-3，-1）。VV组患者的中位RASS为-1（IQR=-3，-0.5），而VA组患者的中位RASS为-2（IQR=-3，-1;P=0.）。9例患者（35％）被深镇静，持续2天（IQR=1，3）。在深度镇静的患者中，有5名患者接受了神经肌肉阻滞剂输注。随着ECMO天数的增加，镇静要求逐渐降低为可耐受（补充图e5。）ECMO支持的中位时间为4.5天（IQR=3.1，8.8），VV和VA组的患者需要ECMO7.7天（IQR）=3.9、9）和4.1天（IQR=3.1、5.9）（表3）。住院时间的中位数为19.5天（IQR=12.9，28）。由于氧合器故障，在ECMO支持的第8天只有一名患者需要更换氧合器。与VA组相比，VV组的拔管生存率（92％vs54％，P=0.）和出院生存率（77％vs31％，P=0.）更高。
轻镇静组的亚组分析
轻度镇静亚组分析共纳入7例患者，他们的镇静要求与队列中其他患者的镇静要求进行了比较（表4）。轻度镇静组的患者与其他患者相比，芬太尼的剂量要低得多（vsμg/h，P=0.），右美托咪定的剂量要高得多（0.95vs.0.66μg/kg/h，P=0.）。同样，轻度镇静的患者在数值上需要更低的丙泊酚剂量，尽管这在统计学上并不显着。各组的住院时间，拔管生存率和出院生存率相似。
讨论
在我们的回顾性分析中，对接受VV和VAECMO支持的患者的每日镇静要求进行了检查。与Degrado等人的分析类似，我们发现，阿片类药物的每日总剂量需求量低于以前的文献报道。首选芬太尼为镇痛药，丙泊酚和右美托咪定为首选镇静剂，而很少连续输注苯二氮卓类。随着ECMO支持时间的延长，芬太尼和右美托咪定的每日剂量需求并未增加。从第4天到第6天，芬太尼需要量有增加的趋势。此外，在ECMO支持的第4天后，接受芬太尼输注的患者数量减少了一半。这可能导致偏向于需要更高剂量的芬太尼以维持目标RASS的患者。
由于ECMO回路内的结合和螯合，镇静和镇痛要求可能会随时间而有所不同，这是由于其物理化学特性（如亲脂性和蛋白质结合）所致。在体外研究中，吗啡在ECMO回路中并没有发生实质性改变。但是，在ECMO回路中，24小时内仅检测到3％的芬太尼和13％的咪达唑仑浓度。假设芬太尼和咪达唑仑的回收率显着下降是由于这些药物的亲脂性所致。这些发现表明，对于接受ECMO支持治疗的患者，吗啡可能优于芬太尼。然而，吗啡有活性代谢物，可能在肾功能不全的患者中积累，并且在ECMO治疗的患者中，常常发生急性肾损伤(AKI)。一项回顾性研究报告说，接受ECMO的患者中有70％发生了AKI，而47％的患者需要持续的肾脏替代治疗。因此，我们更希望避免使用可能会积聚并可能导致肾功能不全患者发生不良事件的药物。在我们的分析中，芬太尼的中位剂量为μg/h，并且随着ECMO时间的延长，其保持相对稳定。在我们的研究中，芬太尼的中值剂量与未接受ECMO支持的危重患者的剂量相似。这些发现表明，尽管芬太尼是一种亲脂性药物，但仍是适合患者在ECMO支持下使用的镇痛药。
目前，缺乏评估成人ECMO患者人群中右美托咪定使用情况的临床数据。与其他镇静剂相比，右美托咪定具有独特的药理特性。它产生镇静作用而不会引起呼吸抑制，在我们的队列中，有24名（92％）患者接受了右美托咪定输注，并且随着ECMO时间的延长，给药需求并未显着增加。这与Wagner等人的体外研究相反，该研究报道了ECMO支持期间右美托咪定的损失高达93％。在这项研究中，右美托咪定以推注而不是连续输注的形式给药，这在临床实践中是常规进行的。作者得出的结论是右美托咪定的损失发生在回路的早期，然后持续下降。这个效果似乎与聚氯乙烯管的吸附有关，而不是与膜氧合器有关。Wagner等人与我们的研究之间的巨大差异可能是由ECMO回路的不同组件造成的，Wagner研究使用了滚轮泵，而我们的研究使用了离心泵。以前的文献表明，与带有离心泵的ECMO回路相比，带有滚轮泵的ECMO回路与更高的药物螯合作用相关。另外，大剂量的右美托咪定可能更容易地吸附到聚氯乙烯管上，这在我们的研究中可以通过使用连续输注来缓解。
疼痛，躁动和瞻望指南表明，使用丙泊酚或右美托咪定镇静比苯二氮卓类镇静者更可能改善机械通气患者的临床疗效。丙泊酚是一种理想的镇静剂，因为它起效快、易于滴定，适当的床头滴定法可有效缩短半衰期。在ECMO支持中，由于其亲脂性，人们一直担心丙泊酚在膜氧合器上的吸附。这导致对接受ECMO支持的患者谨慎使用丙泊酚，因为担心会导致氧合器衰竭。在我们的研究中，在VV组中，有10名（39％）患者接受了丙泊酚的连续输注（9vs1，P=0.）。在VA组中避免使用异丙酚可以避免在心功能差的患者中进一步出现与异丙酚相关的负性肌力性和时变性。与芬太尼和右美托咪定相似，在ECMO支持下，丙泊酚的剂量在整个时间内并未显着增加。由于氧合不足，在ECMO支持的第8天只有1名患者需要更换氧合器。虽然氧合器失效的根本原因无法确定，但它是由抗凝不足引起的凝块或异丙酚的吸附引起的。我们的发现与Hohlfelder等人的前瞻性研究一致，该研究研究了在ECMO支持期间接受或不接受丙泊酚治疗的患者中氧合器的中位寿命，并表明丙泊酚与氧合器寿命的缩短无关。
评估ECMO患者镇静需求的现有数据是相互矛盾的。对接受VV或VAECMO的患者进行的回顾性分析显示，咪达唑仑和吗啡的需要量随时间增加。然而，未观察到芬太尼的剂量需求显著增加。同样，一组ARDS患者的回顾性队列显示，ECMO患者中，咪达唑仑等效剂量最大6小时镇静暴露的中位值几乎是未使用ECMO患者的两倍。另一项对VVECMO患者的回顾性研究表明，在接受咪达唑仑，丙泊酚或两者同时输注的情况下，患者接受了为期6天的深度镇静，镇痛主要是芬太尼。ECMO启动48小时后，芬太尼等效剂量和异丙酚阿片类药物的日中位剂量高于我们队列中观察到的剂量。相反，对ICU中成年患者进行的一项前瞻性观察研究表明，接受ECMO支持超过48小时的患者在轻度镇静的同时接受了低剂量的镇静剂和镇痛药，并且未观察到随时间推移剂量需求的增加。在这些研究中，有多种因素可以解释镇静剂要求的差异，包括患者的敏锐度水平，以前的镇静剂暴露量，ECMO回路成分的差异，特定于机构的镇静和镇痛管理，器官功能障碍的存在，过去使用阿片类药物的情况。大多数先前的研究没有明确的目标镇静深度或镇静滴定方案，可能导致更高的镇静和镇痛的管理。在我们的队列中，护士在床边连续滴定镇静和镇痛药物，以最小化镇静和镇痛药物暴露。与deBacker等人的回顾性研究相比，6例患者中位深度镇静6天，我们的患者中位深度镇静仅2天。在我们的队列中，RASS的中位数为?2，在ECMO支持的前8天中，只有9例（35％）患者一直进行了深度镇静。与VV组相比，VA组患者需要更深的镇静作用，尽管芬太尼的需要量明显减少。我们假设这与VA组患者的更高敏锐度有关，加剧了心理状态的改变，这可能被认为是更深的镇静水平。
本研究的目标是让患者舒适轻的镇静水平为了避免深镇静的后果,如拔管时间,医院的发病率和死亡率,和促进物理治疗康复,减少住院时间,保持并改善出院时的身体机能。一项亚组分析发现，保持轻度镇静作用的患者与该队列中的其他患者相比，需要较低剂量的芬太尼，丙泊酚和苯二氮卓类。尽管轻度镇静组接受了更高剂量的右美托咪定，但其他患者同时服用了更高剂量的丙泊酚和咪达唑仑，这可能降低了他们对右美托咪定的需求。在ECMO患者中，轻度镇静的主要问题包括可能由于躁动或镇静不足而导致患者提前行导管移除术。我们没有观察到轻度镇静导致的不良事件。有趣的是，我们没有观察到与其他患者相比，轻度镇静的患者在住院时间、存活时间或出院时间上有任何改善，这可能是小样本量的原因。（表4）。
本研究优势包括评估镇静剂和镇痛剂的每日剂量需求，以及随着ECMO支持时间的延长，它们如何受到影响。与先前的文献相比，我们的许多患者都进行了轻度镇静，突出了针对较轻的镇静深度的剂量要求。我们在队列中纳入了VV和VAECMO患者，这使我们能够分析这些患者群体中不同的镇静要求。
本研究存在一些局限性。首先，同时纳入VV和VAECMO患者导致我们患者之间存在固有的异质性，这可能影响了这项研究的总体结果。VV和VAECMO的患者在不同的ICU和不同的医疗服务团队中治疗，这可能会导致镇静和镇痛管理方面的差异。这是一项针对少数患者的单中心回顾性研究，可能会限制我们研究结果的普遍性。最后，我们的分析仅包括前8天的ECMO支持，因为需要超过8天的ECMO支持的患者人数很少。
结论和相关性
本研究表明，轻度镇静策略可能适合接受ECMO支持的患者。我们还发现，随着使用离心泵和聚甲基戊烯氧合器ECMO回路，镇静需求不会随时间显著增加。需要进行更大规模的前瞻性研究，以评估ECMO回路对镇静需求的影响，并确定最佳的镇静目标和策略。（完）
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