近年来，在肝脏、肾脏、心脏、胰、骨髓移植的患者中越来越多地应他克莫司，发现它引起的高血压、神经系统的并发症最为常见，对电解质、血脂、血糖等也都出现不良反应。
一、神经毒性
FK所导致的不良反应中以神经系统损伤最多,且损害最为严重(如脑白质病,癫痫,肌无力等)，脏器移植后神经系统并发症的发生率为8％～47％，移植后3月以内神经系统并发症最为常见，其中肝移植70％发生在术后2周左右。
到目前为止他克莫司神经毒性的机制还不甚清楚。有研究证实：他克莫司结合蛋白、神经钙蛋白、环嗜蛋白在多数脑组织中的分布是一致的，因此神经毒性可能是神经钙蛋白进一步抑制的结果。研究显示他克莫司的神经毒性可能与应用剂量和血药浓度有关。
在肾脏移植和心脏移植术后的神经系统症状主要表现为震颤、头痛、失眠、感觉异常等。有报道例肾脏移植的患者中应用他克莫司后出现神经系统症状依次为震颤(54.1％)、头痛(43.9％)、失眠(32.2％)、感觉异常(23.4％)、眩晕(19.O％)、焦虑(14.1％)。也有报道在心脏移植术后应用他克莫司出现震颤(44.0％)、言语困难(9.5％)、癫痫(4.8％)、谵妄(1.2％)、昏迷(1.2％)。
相对而言，在肝脏移植术后应用他克莫司，其毒性的临床表现主要为精神症状如失眠、自闭症、紧张症、严重的抑郁等，急性神经精神症状如幻听、幻视以及其他行为异常、言语困难及震颤，重症患者可有癫痫发作、脑卒中。
有研究人员对例原位肝移植术后应用他克莫司+吗替麦考酚酯+甲泼尼龙三联免疫抑制治疗的患者进行研究，发现术后早期神经毒性反应的发生率达43.9%，其中兴奋型占85.5%，抑制型占14.5%，且92.1%发生在术后第7～21日。所有发生神经毒性反应患者及兴奋型、抑制型患者各自的他克莫司血药谷值平均浓度均明显高于未发生神经毒性反应的患者(P0.05)。各种神经系统毒性反应中肢体震颤、兴奋失眠和多语症状的发生率最高，且三者各自的他克莫司血药谷值浓度平均值均明显高于未发生神经毒性反应的患者(P0.05)。
有报道44例肝移植患者应用他克莫司后，其中14例(32％)发生他克莫司的神经系统毒性作用。该14例中，10例(71％)术后l周内出现姿势性手震颤，2例(14％)发现有强直性癫痫发作，3例(2l％)短暂性失语。另有报道观察了肝移植病人16例，其中男性14例，女性2例；年龄29～56岁，均进行异体肝脏移植术。分别记录l6例肝移植术后患者3～30d、31～90d、91～d及～d不同时间段服用他克莫司，检测血浆中他克莫司血药浓度，观察他克莫司对神经系统的毒副作用，根据神经损害程度人为分成3型：I型(狂躁型)表现为自身行为失控、狂躁、多动；Ⅱ型(感情型)表现为易烦、好怒激动、感情脆弱、易哭、失眠、多梦；Ⅲ型(周围神经型)表现为手颤、口唇麻木，并进行对比观察。结果显示术后15d内l6例患者中13例出现手颤，其中8例严重震颤，3例出现短时口唇麻木(Ⅲ型)，16例均出现易烦、好怒、失眠多梦、感情脆弱、激动易器等，其中9例明显(Ⅱ型)，16例中2例出现短时自身行为失控、狂躁、多动(I型)，检测他克莫司血药浓度30ng/mL，减少他克莫司使用量后症状消失。
神经毒性一旦发生，对患者的生存质量和预后会产生很严重的影响。大部分患者在减药或停药或改为环孢素(CsA)后神经症状都能缓解，但仍然有一部分患者在停药后不能阻止神经系统症状的进一步发展，这部分患者预后较差。因神经毒性临床表现多变，且不具有特异性，应用他克莫司时患者一旦出现精神神经方面的异常，应考虑到中毒的可能性，应进行血药浓度的检测。如果神经系统症状在药物减量或者停药以后恢复的，则认为是由于药物毒性作用引起的神经系统并发症，并给予对症处理和适当应用镇静剂。
另外，阿昔洛韦、环丙沙星、更昔洛韦、亚胺培南／西司他丁、诺氟沙星将增加神经毒性，需要注意。
对脑梗死和脑出血应首先考虑保守治疗。出血量大以及保守治疗无效时，应尽早及时手术治疗，以减少死亡率和致残率。对于癫痫患者应及时应用根据癫痫类型合理运用抗癫痫药物，必要时做CT、MRI检查。对于震颤患者可应用左旋多巴和卡比多巴治疗。
二、高血压
有研究证实移植后高血压的发生率高达60～85％，是导致心血管疾病及移植肾功能丧失的重要危险因素。有研究者统计了美国～年之间同种异体肝移植的例患者，发现从术后开始一直随访到年，患者的高血压发生率一直维持在29％～46％，平均在30％左右。另外有研究结果表明，在使用他克莫司治疗的中国肾移植患者中，高血压病的发生率达52.0%。同时，该研究的相关性分析结果显示，肾移植后患者的血压水平与他克莫司血药浓度无显著相关，而与他克莫司的剂量有关。
肾移植后高血压的发病机理包括钠潴留、钙调磷酸酶抑制剂(如环孢素A、他克莫司)毒性、异体移植物的慢性功能障碍、移植肾动脉狭窄、原发病复发及原发性高血压等。移植后高血压患者由于需要同时服用免疫抑制剂和降压药，药物相互作用也使得免疫抑制剂的剂量与血压可能有关。
目前，应用他克莫司引起高血压的具体发病机制还不清楚。动物研究揭示，他克莫司引起高血压可能与升高血管内皮素(ET—1)、降低一氧化氮(NO)有关；体外研究表明，他克莫司具有显著的血管毒性，可使血管对肾上腺素敏感性上升，降低其对乙酰胆碱和硝普钠的敏感性。影响血管平滑肌的松弛和改变血流动力学的作用可能是在脏器移植术后长期应用他克莫司引起高血压的重要机制。
治疗：一般可以选择钙通道阻滞剂进行干预，大多效果良好。
2、急性造血功能停滞（AAH，又称急性再障危象。本病是在原有慢性贫血或其他疾病的基础上，在某些诱因作用下，促使造血功能紊乱和代偿失调，血细胞暂时性减少或缺如，一旦诱因去除，危象也可随之消失。）
他克莫司导致急性造血功能停滞可能是由于它可以消弱移植受体对微小病毒19感染的清除，而微小病毒19又是急性造血功能停滞致病因素之一。另据体外研究显示他克莫司血药浓度在10ng·mL-1时对骨髓红系爆式集落形成单位没有直接抑制作用。近期国内也报道有3例器官移植患者使用他克莫司后出现贫血，骨髓呈急性造血功能停滞，而且停用他克莫司改用CsA后贫血可以改善。
三、肾毒性
他克莫司所致的肾毒性可发生在移植后l～周，发病率为17％。他克莫司肾毒性严重影响患者的生活质量和生存率。据报道，慢性排斥反应的发生率在是否发生过他克莫司肾毒性的患者中有明显的差异，并且认为在造成移植物慢性排斥反应的众多危险因素中，药物的肾毒性仅次于急性排斥反应，成为重要的非免疫性危险因素。
肾移植术后他克莫司肾毒性早期临床表现主要有：血肌酐明显升高、肾小管的损伤、肾小球系膜的增生和肾小球系膜基质的增加等。许多学者认为，他克莫司早期的肾毒性与不合理用药有关，特别是在剂量上存在剂量过大或血药浓度偏高的情况。在他克莫司血药浓度大于20ng/mL时其肾毒性几率大大增加,还有学者提出，在骨髓移植中减少他克莫司肾毒性的最佳方法是控制血药浓度在10～20ng/mL。所以预防他克莫司肾毒性的关键是定期对其血药浓度的监测，并适时地进行药量的调整，以便控制血药浓度在一定范围内减少肾毒性的发生。
肾移植后在常规免疫抑制方案下及正常血药浓度内，肝功能异常是导致Tac肾毒性最主要的危险因素，白蛋白水平低下、红细胞比容降低也是导致Tac肾毒性的影响因素，故而在肾移植术后仍然需要积极纠正低蛋白血症以及改善贫血，尤其在慢性移植肾肾病的患者中，常常同时存在这两种情况，如果临床医生没有意识到低蛋白血症和贫血容易导致慢性的Tac肾毒性，而继续增强免疫抑制治疗，则容易加速移植肾功能衰竭的进程。
目前，已经证实钙调磷酸酶抑制剂(CNI，包括Tac和环孢素A)肾毒性与药物基因组学基因序列多态性之间具有相关性，所以治疗时还应考虑受者CYP3A5及MDR1的基因多态性，以实现个体化免疫抑制治疗。
在治疗由他克莫司所引起的肾毒性方面，国内外有学者提出：钙通道阻滞剂对他克莫司所致急性肾毒性有良好的拮抗作用，且目前钙通道阻滞剂已广泛应用于临床肾移植。
四、糖尿病
移植后糖尿病(PTDM)首先由Starzl于年在肾移植患者中发现，当时认为大量泼尼松等糖皮质激素的使用是引起该病的根源。其后研究提示CsA和他克莫司也有导致糖尿病的副作用，而且他克莫司的发生率较高，并与用药剂量及人种等因素有关。欧美国家发生率在4％～20％，其中他克莫司在这一方面的副作用尤为突出，在成人为10％～20％，高于CsA(2.1％～4％)的发生率。
有研究者对肾移植术后用FK为基础的免疫抑制剂治疗的20例受者进行回顾性研究，也显示有4例发展为糖尿病，发生率在20％。另有研究肾移植术前非糖尿病患者例，其中PTDM患者78例，发生率为11％。
PTDM的发病机制与非移植人群的2型糖尿病患者的发病机制类似，胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗，高血糖与胰岛素的产生和靶组织的需求失衡有关。糖尿病对肾移植患者的危害极大，是患者术后发生心脑血管疾病的高危因素，可造成移植肾功能下降甚至丧失，直接影响患者的长期存活率。美国肾脏病数据系统(USRDS)数据表明，PTDM是移植肾衰竭和受者死亡率增高的独立危险因素。研究人员根据USRDS提供的数据对例肾移植患者的相关数据进行多因素分析，结果显示PTDM与肾移植患者移植物功能正常时死亡密切相关。同时，有学者指出PTDM患者比其他患者更易出现糖尿病并发症。
CNI引起糖尿病的主要机制为抑制胰岛B细胞分泌胰岛素。目前临床常用的CsA及FK均可导致胰岛素分泌减少并呈剂量依赖性。临床研究表明，FK比CsA更易引起糖耐量异常。USRD数据显示，移植2年后，应用FK患者的PTDM的发生率为30％，应用CsA患者的PTDM发生率为18％。造成这一差异的原因可能为FK对胰岛素分泌的抑制程度大于CsA。然而，也有研究人员的实验结果正好相反，其结果显示使用CsA治疗的患者，其发生糖尿病的风险明显大于使用FK患者。统计相关报道，目前学者普遍认为，FD比CsA更易引起PTDM，其确切机制需要进一步研究。
治疗方法：一旦发生PTDM，可通过减少强的松用量，降低他克莫司的浓度，同时使用胰岛素控制其发生、发展。如出现急性并发症，可将他克莫司替换为CsA。
五、多瘤病毒(BKV)和巨细胞病毒(CMV)感染
临床上移植患者因长期、大量使用免疫抑制剂，导致机体免疫力低下，常常会发生≥2种的病原体感染。多瘤病毒(BKV)和巨细胞病毒(CMV)是移植后发生感染最常见的两种病原体。BKV可侵入移植肾实质损伤肾功能，而CMV则可促发移植
排斥反应。全世界成人BKV血清阳性率是6O～%，6，而CMVIgG抗体阳性率(既往感染CMV)则9O%。健康人群感染CMV常以潜伏状态相伴终身，但移植患者使用免疫抑制剂后，病毒的原发感染或再激活则可诱发移植排斥反应。BKV虽不是引起移植排斥反应的病原体，但可与CMV重叠感染，并且主要感染集合管的黏膜上皮、肾盏的移行上皮，从而引起肾功能损伤口。无论是BKV还是CMV，病毒感染早期可能没有明显的临床表现，对移植物的损伤也不易被发现，但感染后期却会影响移植物的功能。
研究人员对例移植患者（肾移植例，肝移植例，骨髓移植6例）进行研究，采用FQPCR技术对肝、肾、骨髓移植患者CMV和BKV两种病毒DNA同时进行检测。结果发现CMV和BKV主要感染肾移植患者，肝移植次之，而骨髓移植患者则无感染。另外，病毒感染阳性者，FK血药浓度较高，尤其是肾移植患者感染CMV。CMV感染拷贝数与FK血药浓度无一定的相关性，但BKV阳性率则与FK血药浓度呈正相关。
六、颅内感染
器官移植后虽颅内感染占神经系统并发症的6％～9％，但患者的死亡率甚高，为80％～90％。通常颅内感染仅出现发热、头痛、恶心、呕吐及不同程度意识障碍，早期可能有精神症状。当患者有局部局灶性神经系统体征或癫痫发作时应警惕颅内感染的可能。颅内感染一旦发生应尽早进行病原学诊断。在明确为细菌感染的情况下，应尽早应用抗菌药物，而且最好根据药敏试验调整所用抗菌药物，并适当给予脱水降压等对症处理。若反复培养阴性且颅内感染症状明确的情况下，还要考虑病毒、真菌、结核以及其他一些机会感染的可能性，并增加相应检查，必要时运用抗真菌药。对肺部感染以及其他系统感染时应尽快明确病原体采用相应抗菌药物，尽早控制病情，以免诱发颅内感染。
七、肥厚型心肌病
国外有报道，大多数患者在血药浓度超过25ng/mL时可出现肥厚型心肌病，但是大多数患者5岁。国内有报道l例48岁女性患者，肾移植术后8年后，因活动后心前区闷痛3个月，加重1周入院。人院前2周未监测血药浓度，FK剂量为2mg，l日2次。心电图检查提示左心室肥厚伴ST改变。超声心动图提示梗阻性肥厚型心肌病。急查FK血药浓度为14.7ng·mL-1，考虑梗阻性肥厚型心肌病可能与FK有关。因此严格控制该药物剂量，辅以血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)改善左室重构，B受体阻滞舒缓心肌，缓解左室流出道梗阻。治疗1周后，患者症状明显缓解，胸骨左缘收缩期杂音消失。FK血药浓度下降至8ng·mL-1，超声心动图复查显示室间隔厚度下降至l4.5mm，左室流出道收缩期流速2m·s-1，肾功能无变化。所以当患者出现胸痛等症状时，应及时进行相关诊断检查，同时应密切监测他克莫司的血药浓度，及时调整药量。
八、全身性感染
有报道1例肝移植患者在使用常规剂量(4mg·d-1)的他克莫司后发生免疫抑制过度，并发全身广泛性感染。发现后立即予以抗菌药物，停用泼尼松，并将他克莫司逐渐减量至1mg·d-1，2周后血药浓度降为5.01ng·mL-1，患者的感染逐渐被控制，复查血常规和肝功能恢复正常。以上说明患者对他克莫司较为敏感，也提示应用免疫抑制剂时个体化的重要性。
九、高钾血症
高血钾症比较罕见，也有报道肾移植后他克莫司与五酯胶囊合用导致高血钾一例，免疫抑制剂可引起高钾血症，如他克莫司和环孢素通过抑制肾素的释放，引起了醛固酮的合成降低，导致集合管排钾降低，从而引起血钾升高。
此外，他克莫司的不良反应还常见有恶心、呕吐、低磷血症、多尿症、高脂血症、感觉异常、视力障碍、皮肤异常等症状。
参考文献
1、史天陆，孙言才，沈爱宗等，他克莫司临床不良反应与防治，医院用药评价与分析，，9（1）：67
2、席兰艳，袁洪，成柯等，移植后高血压与他克莫司剂量及血药浓度的关系，临床药理学，，17(1)：78
3、范连慧，刘龙，向军等，肾移植术后新发糖尿病危险因素分析，器官移植，，2（5）：
4、邬蓉，陈万生，金晓玲等，原位肝移植术后患者早期神经毒性反应与他克莫司血药浓度的关系，第二军医大学学报，,28（12）：
5、周逸呜，崔尧元，吕迁洲等，脏器移植后应用他克莫司引起的高血压以及神经系统并发症，中国临床药学杂志，,12（2）：
6、肾移植后他克莫司与五酯胶囊合用致高血钾症1例，中国组织工程研究与临床康复，,15（44）：
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