氨在HE的发病机制中扮演着重要的角色
氨在HE的发病机制中扮演着重要的角色，然而临床表现和氨水平间缺乏内在联系，这意味着其他因素在HE的发展中起重要作用。这些因素包括炎症细胞因子、苯二氮?类化合物、硫醇、锰，它们单独或联合发挥作用，产生功能性神经损伤的终产物和引起血脑屏障（BBB）的改变。还有广泛来源于微生物群变化的肠道毒素，这些毒素随着肝功能的损害在体内累积，大部分可进入大脑。此外，尸检和动物研究表明了神经递质的变化，如海马区和额叶皮质中的神经甾体、单胺和阿片类物质。除了氨之外，脑充血的作用已经在急性肝衰竭颅内压增高的发病机制中得到了评估，尽管其在慢性肝病中的作用并不明显。氨的产生主要来源于胃肠道中尿素和蛋白的细菌代谢，谷氨酰胺酶对小肠中谷氨酰胺脱氨以及来自含氮食品。在利尿药治疗和低钾血症状态下可增加肾脏生产少量氨。此外，肌肉减少症状态下，肌肉细胞释放谷氨酰胺进一步促进氨化作用。在正常的生理条件下，生成的氨进入门静脉循环并在肝脏中转化为尿素，随后被肾脏清除。然而由于肝硬化和门体分流，血液中的氨浓度升高，氨通过血脑屏障；在大脑中，星形胶质细胞是唯一可通过谷氨酰胺合成酶代谢氨的细胞，可将谷氨酸和谷氨酸氨转为谷氨酰胺。谷氨酰胺具有渗透活性，因此谷氨酰胺浓度增加（由于氨浓度增加）可引起星形胶质细胞肿胀和水肿。此外，谷氨酰胺进入线粒体被谷氨酰胺酶分解为氨和谷氨酸，增加了细胞内氨浓度，细胞内氨浓度的增加导致“前馈环”，也称为“特洛伊木马假说”，其中细胞内氨导致活性氧和氮产物的产生，引起进一步的水肿。随着时间的延长，大脑持续接触氨会导致生理紊乱。神经活性化合物如肌醇和牛磺酸从细胞中释放，而较低水平的肌醇与失代偿的HE相关。此外，氨水平升高会导致脑血流异常。单光子发射CT研究显示脑血流灌注改变伴高氨血症可导致血流从皮质重新分布到皮质下区域，这与神经精神病学测试受损的表现有关。脓毒症是HE常见的诱发因素
证据表明，在急性肝衰竭和肝硬化患者中，伴有明显炎症反应的HE患者结局更严重。除感染外，炎症还可由胃肠道出血、肥胖和肠道微生物群的改变引起。促炎性细胞因子，如白介素-1（IL-1）、IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）与氨相互作用可加重HE的脑水肿。研究显示TNF和IL-6均可诱导星形胶质细胞形态的改变，同时增加血脑屏障的通透性。研究也显示，脂多糖会增强氨诱导的血脑屏障的变化。微生物群的改变对HE发展具有重要影响
微生物群的改变可能有助于氨、内毒素、吲哚和羟吲哚品等产物的形成或释放，从而可能导致认知障碍。在肝硬化中，原始菌群（毛螺菌科、疣微菌科、梭菌目）的数量的减少和肠杆菌科和链球菌科水平在疾病进展中的增加而导致生态失衡。较低的生态失调发生率与HE和较高水平的内毒素血症有关。内毒素血症导致肝损伤，激活免疫反应和炎症级联反应，如上所述，它可以通过与氨的协同作用进一步加剧脑水肿。
与HE相关的抑制性神经递质
Y-氨基丁酸（GABA）是一种与HE的发病机制相关的抑制性神经递质。增加星形胶质细胞中苯二氮?受体的敏感性可激活GABA系统，兴奋中枢神经系统中的GABA能性神经并释放GABA。研究表明，过量的可促进HE的苯二氮?类化合物来源于肠道、饮食中的蔬菜和药物。氨也可与星形胶质细胞上的GABA受体复合物结合，这可引发GABA激动剂-神经甾体的合成。其他神经递质如血清素、乙酰胆碱、谷氨酸和单胺，也被认为会促进HE的发病。
除此之外，锰在HE中的作用仍不清楚。在健康人群中，锰被肝脏清除，并从胆汁中排出。正如预期的那样，门体分流术后继发的肝硬化中锰排泄受损，导致血锰和脑锰沉积水平的增加。体外研究表明锰毒性可能导致阿尔茨海默II型、星形细胞增多症和肝硬化患者的脑组织中星形胶质细胞蛋白的改变。此外，锰还可改变谷氨酸能神经传递，并增加苯二氮?类受体的表达。
（参考文献备索）元旦
快乐
HAPPYNEWYEARSDAY
（来源：《国际肝病》编辑部）
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