〔摘要」瑞芬太尼是一种由酯酶代谢的强效μ阿片样受体激动剂,起效快、消除快,代谢不依赖于器官功能,用于外科重症监护室中气管插管机械通气病人或重症病人,能提供充分的镇痛并在此基础上保持病人镇静状态,减少麻醉性镇静药的使用,缩短呼吸机维持时间,促进拔管。本文综述危重病人中瑞芬太尼的药动学特点,及其在外科重症监护室的应用。
外科重症监护室的病人常需适当的镇痛和镇静,尤其是气管插管机械通气的病人,镇痛和镇静不足导致病人疼痛不适、焦虑烦躁、失眠、甚至精神意识障碍、难以耐受插管,过度镇静又延长机械通气时间,增加呼吸机相关性肺炎的发生,所以给予气管插管和重症病人有效镇痛与镇静有利于呼吸管理和促进病人恢复。
最新指南指出ICU病人应首先考虑给予镇痛,如有需要再给予镇静。芬太尼是SICU重症病人常用的镇痛药,但容易蓄积、经肝脏代谢,受脏器功能影响。咪达唑仑、丙泊酚是常用的镇静药,但这些药物往往没有镇痛作用,病人虽然意识消失,仍有疼痛感,导致血压上升、心率加快,而过度镇静也会导致延长机械通气时间。瑞芬太尼是一种选择性、短效的阿片类μ受体激动剂,具有起效快、消除快、肝外代谢等特性。本文综述危重病人中瑞芬太尼的药动学和药效学,及瑞芬太尼在SICU中的临床应用。
危重病人中瑞芬太尼的药动学
在重症监护室中多为老年或伴有肝、肾功能损害的病人,瑞芬太尼主要在肝外代谢,易被血液和组织中的非特异性醋酶快速水解,故不受肝功能的影响。其88%的代谢产物瑞芬太尼酸经肾脏代谢,中度或重度肾功能损害会引起瑞芬太尼酸蓄积,但蓄积的量并不会引起瑞芬太尼作用降低。瑞芬太尼在肾功能正常或轻度肾功能损害病人中的代谢符合三室模型,而在中至重度肾功能损害病人中符合二室模型。
WESTMORELAND等实测了瑞芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼和芬太尼滴注4H后的血浆时一量相关半衰期,分别为3一4,33.9，58.5，.5min,说明即使长时间使用瑞芬太尼,撤药后药物清除率明显快于其他芬太尼类药物,有显著差异(P＜0.05)。
危重病人中瑞芬太尼的药效学
瑞芬太尼的镇痛作用主要是通过激活μ1型受体,呈剂量依赖型,最低有效血浆浓度为林0.2μg·L-1,,当血浆浓度达到5-8μg·L-1时作用达到顶峰,瑞芬太尼起效快血一脑平衡时间约为1min,消除时间也快（3-10min）。BREEN等研究中,40例重症病人,肾功能正常或轻度肾功能损害与重度肾功能损害比较,药物敏感性相似,且停药后无药物蓄积作用。瑞芬太尼的作用时间（3-10min）明显短于阿芬太尼（5-20min）、芬太尼（20-30min）或者吗啡（3-4h）,有显著差异(P＜0.05)。
瑞芬太尼与其他阿片类药物对血流动力学具有相似的作用,如降低血压与心率。SICU病人在使用瑞芬太尼过程中血流动力学波动较为稳定。有研究表明SICU中气管插管病人在使用瑞芬太尼或芬太尼时的平均血压与平均心率相似,当瑞芬太尼静脉持续输注≥0.1μg·kg-1·min-1,时心率与血压明显降低且较吗啡明显。
瑞芬太尼对呼吸系统的影响呈剂量依赖性抑制呼吸,抑制呼吸半数效应浓度（EC50）=1.8μg·L-1,引起意识消失的ED50为12μg·kg-1,阿芬太尼为μg·kg-1,芬太尼为4.12μg·kg-1,一般保留清醒病人自主呼吸时的瑞芬太尼用量为0.1μg·kg-1·min-1。研究表明,使用瑞芬太尼的气管插管病人自主呼吸恢复快于使用吗啡（0.mg·kg-1·h-1）的病人,有显著差异。
瑞芬太尼、芬太尼与吗啡对颅内压或急性脑外伤、头颅手术后气管插管病人的颅内灌注压的作用无明显差异。ENGELHARD等发现瑞芬太尼对头颅外伤病人的ICP、颅内灌注压、脑血流速度的影响小,但LEONE的实验发现在重度头颅外伤中使用瑞芬太尼者的较基线明显增高、颅内灌注压明显降低。
瑞芬太尼在SICU中的临床应用
1/在气管插管机械通气病人中的使用
瑞芬太尼对SICU中机械通气病人有效镇痛基础上镇静的作用已在早期实验中得到证实。研究观察了瑞芬太尼用于非心脏手术后、冠状动脉旁路移植术术后、呼吸衰竭的重症病人机械通气时镇痛与镇静作用。研究中病人的疼痛视觉类比量表(VAS)评分≤4,达到有效镇痛,37%的病人单用瑞芬太尼既能保持镇静状态,镇静一躁动
评分≤3。67%的病人在脱机停药后15min内拔管,87%的病人在停药后内拔管。GAVALERE指出小剂量瑞芬太尼(≤0.05μg·kg-1·min-1)能充分保持使用压力支持通气模式机械通气的重症病人镇静状态,而没有意识的丧失。脑电双频指数可作为镇静的客观评估方法,以往的研究表明只有当阿片类药物的剂量5倍于镇痛浓度时才会出现比较明显的脑电抑制现象,在本院SICU对瑞芬太尼用于胸科术后机械通气病人镇痛镇静作用的研究过程中发现当瑞芬太尼以6μg·kg-1·h-1持续输注时BIS值明显小于3、4、5μg·kg-1·h-1组。瑞芬太尼（6-12μg·kg-1·h-1)、芬太尼（1.5μg·kg-1·h-1))、舒芬太尼（0.μg·kg-1·h-1)和吗啡（0.mg·kg-1·h-1）对机械通气病人的镇痛与镇静作用比较表明,瑞芬太尼能提供最优的镇痛水平,评分较其他组低,使用瑞芬太尼的病人在呼吸机维持过程中≥78%的时间保持最优的平静状态VAS评分1一3分,较其他组长,丙泊酚合用率分别为22%、27%、30%和45%,有显著差异。瑞芬太尼组的机械通气时间、脱机时间均短于其他组别,可见瑞芬太尼能促进术后病人早期拔管.
2、在其他方面的应用可应用于重度烧伤病人,予31例重度烧伤病人瑞芬太尼0.1-5mg·h-1（平均0.5mg·h-1）静脉持续输注,能提供充分的镇痛疼痛评分分,气管插管与未气管插管病人平均使用剂量分别为0.88和0.3mg·h-1。另外有研究指出,瑞芬太尼能减轻重症病人因吸痰、翻身、换衣等操作引起的疼痛不适感同时,瑞芬太尼能抑制外伤性脑损伤机械通气病人因气道内吸痰引起的呛咳反射,效果呈剂量依赖性。
3、不良反应
SICU中机械通气病人对瑞芬太尼具有很好的耐受性。非心脏手术后或使用呼吸机达3d的病人对瑞芬太尼、芬太尼、吗啡的耐受性相似,其低血压、恶心呕吐的发生率相似,发生严重低血压的情况较少。研究表明术后机械通气病人使用瑞芬太尼后低血压的发生率较芬太尼高,而心动过缓的发生率相似。急性脑损伤或脑外科手术后机械通气者使用瑞芬太尼、芬太尼、吗啡的药物相关性不良反应发生率分别为25%、8%、10%,三者比较无明显差异.
维持机械通气达10d的病人,瑞芬太尼相关的不良反应发生率为11%,包括低血压、房颤、恶心呕吐,未发生肌肉强直,在用药期间病人的肝、肾功能均保持平稳。
4、用法与剂量
瑞芬太尼可单独用于SICU中气管插管机械通气病人,但不推荐单次静脉推注,而是以0.1-0.15μg·kg-1·min-1为起始速度静脉持续输注,随后以0.μg·kg-1·min-1速度加量以达到最优的镇痛与镇静水平。当以0.2μg·kg-1·min-1输注时病人仍烦躁,则给予适当的丙泊酚或咪达唑仑。气管插管拔管前,逐渐降低瑞芬太尼的剂量至0.1μg·kg-1·min-1,拔管后,停止使用瑞芬太尼。停药后,病人如有疼痛,则给予其他替代性镇痛药。而气管插管的儿童使用瑞芬太尼的推荐剂量还没有达到共识。
综上所述,瑞芬太尼是一种由酩酶代谢的强效μ阿片类受体激动剂,起效快,消除也快,代谢不依赖于器官功能,不易蓄积,适用于肝、肾功能不全的重症病人。给予病人有效的镇痛并在此基础上提供有效镇静,增加病人的舒适感,减少咪达唑仑或丙泊酚的使用,缩短气管插管病人的待机时间、脱机时间、促进拔管,因此可减少呼吸机相关性肺炎的发生率。而且瑞芬太尼对重度烧伤有很好的镇痛效果,也可减轻SICU病人翻身、吸痰引起的不适。重症病人对瑞芬太尼耐受良好,使用安全,可见瑞芬太尼是ICU中机械通气和重症病人较为满意的镇痛镇静药。
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