上期回顾：碳氢化合物中毒
从20世纪50年代后期至80年代后期，三环类抗抑郁药（tricyclicantidepressant,TCA）广泛用于治疗抑郁和其他精神障碍。尽管选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selectiveserotoninreuptakeinhibitor,SSRI）和其他药物已经取代TCA而作为治疗抑郁的一线药物，但TCA仍用于治疗抑郁及其他适应证。因此，可危及生命的TCA中毒仍然是重要的临床问题。
TCA治疗作用的主要机制是抑制突触前神经递质（去甲肾上腺素和5-羟色胺）再摄取。
过量用药后，以下细胞作用通常会引起严重的临床后果：
●阻滞心脏快钠通道
●拮抗中枢和外周毒蕈碱型乙酰胆碱受体
●拮抗外周α-1肾上腺素能受体
●拮抗组胺（H1）受体
●拮抗中枢神经系统的γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyricacid,GABA）受体
TCA应用于治疗时，经胃肠道快速吸收，在2-8小时内达到最大血浆浓度。TCA为亲脂性，因此分布容积（volumeofdistribution,Vd）大。这类药物在血浆中的部分通常与α-1酸性糖蛋白高度结合。TCA主要通过肝脏代谢，Ⅰ相代谢主要经CYP2D6，Ⅱ相为葡萄糖醛酸化反应。许多Ⅰ相代谢物具有药理学活性，可在血浆中持续存在12-24小时。各种TCA母体化合物的半衰期为7-58小时。大约总剂量的70%以无活性代谢物的形式经肾脏排泄；其余部分主要通过胆道系统排泄，少量药物以原型经尿液排泄。肠肝再循环可延迟药物大部分的最终清除。
会发生重要的变化，因此不可能根据治疗剂量期间测得的动力学去推测药物过量时的动力学。吸收可能推迟，主要原因是抗胆碱能作用所致的肠道动力下降。随着代谢途径逐渐饱和，生物利用度可能增加，而减少首过代谢。常伴发于药物过量的酸血症，可能通过影响血浆糖蛋白结合而导致游离药物的量增加。导致清除率下降的CYP2D6基因多态性，可能在药物过量后其作用更加重要。这些影响加起来通常导致吸收延迟、活性药物比例增加，以及排泄延迟。
病理生理学
TCA可抑制希氏-浦肯野系统和心肌层的快钠通道，所以中毒期间会发生心脏传导异常。这种抑制会减慢传导速度，增加复极的持续时间，并延长绝对不应期(图1)。这些作用与Ⅰa类抗心律失常药的作用类似，如奎尼丁。药物过量期间导致低血压的机制包括：钙流入心室肌细胞减少造成心肌收缩力降低、快钠通道阻滞、α-1肾上腺素能受体阻滞造成外周血管舒张。
传导系统不同部位产生的动作电位
窦房（SA）和房室（AV）节点产生缓慢的动作电位，由钙离子介导。相比之下，心房，心室和His-Purkinje系统的组织产生由钠离子介导的快速动作电位。这些结构的顺序激活导致表面心电图（ECG）上可见的特征波形。AV节点和他的束是小结构，在ECG上没有电活动被记录。
临床特征
了解患者摄入的具体TCA和摄入量，以及患者是否使用了任何其他药物很重要。
TCA中毒征象通常包括镇静，但也可能包括意识模糊、谵妄或幻觉。而心脏传导延迟、心律失常、低血压和抗胆碱能毒性也很常见。TCA中毒患者的临床病程无法预测，摄入后立即就诊的患者可能最初一般状况好，却因为上述吸收动力学各不相同，可迅速恶化。在大多数情况下，急性摄入10-20mg/kg的TCA将导致严重心血管和CNS毒性。
心脏毒性：窦性心动过速在TCA过量时常见，很可能是抗胆碱能（迷走神经阻断）作用以及血流动力学失代偿引起反射性心动过速。低血压在严重TCA中毒后常见，且TCA过量导致的死亡主要是由于难治性低血压。心脏传导异常可能促进低血压。TCA过量病例中约4%会发生室性心动过速或心室颤动。VT和心室颤动更常见于严重中毒的患者，尤其是QRS时限极度延长的患者。
CNS毒性：TCA过量后常见精神状态改变，如意识水平下降（由抗组胺作用所致）或者较少情况下会出现谵妄（由抗胆碱能作用所致）。TCA中毒可导致癫痫发作，很可能是由于TCA对GABA-A受体的拮抗作用。大多数癫痫发作是短暂、自限性，但也有一些伴有心血管情况恶化，包括低血压和室性心律失常。马普替林导致癫痫发作和心律失常的频率高于其他TCA。
抗胆碱能毒性：TCA有抗胆碱能作用，TCA中毒的征象包括过热、潮红、瞳孔散大(对光反应较差)、谵妄、肠蠕动消失和尿潴留。
诊断性试验
一般方法：实验室检查和其他诊断性试验旨在确定诊断、估计中毒严重程度和排除其他中毒。
中毒患者的常规实验室评估应包括下列内容：
●心电图，以评估是否存在心脏传导异常，这在摄入TCA时尤其重要
●指尖血糖，以排除任何精神状态改变的原因是低血糖
●对乙酰氨基酚和水杨酸盐水平，以排除这些常见的共摄入物
●对育龄期女性行妊娠试验
心电图
TCA中毒患者常见心脏传导异常。因此，对于已知或疑似TCA中毒的患者，就诊时立即行心电图至关重要。TCA过量所致的心律失常可迅速出现，应频繁行心电图检查，直到患者持续数小时无任何心脏毒性的症状或体征。我们建议大约每小时行1次心电图检查，但若在初始心电图或心脏监测中患者表现出心脏毒性的征象或有明显的传导异常，则需要更频繁的检查。
下列征象提示心脏毒性：
●QRS时限延长至大于ms
●QRS波形态异常（如Ⅰ和aVL导联的S波深且粗钝）
●aVR导联的R波和S波的大小和比值异常：aVR导联的R波大于3mm；aVR导联的R波与S波比值大于0.7
三环类抗抑郁药过量引起的心电图改变
经碳酸氢钠治疗后，脑室内传导延迟消退，QRS波群持续时间和形态恢复正常。
这些征象是用于诊断、风险分层和处理的重要工具。然而，对于各患者来说，没有一项指标完全可靠，有时尽管指标看似令人安心、也可出现严重毒性。先前存在的传导延迟也可能使解读更加复杂。我们将QRS延长至大于ms视为可能有心脏毒性的征象，并作为尝试静脉给予碳酸氢钠治疗的一个指征。
三环类抗抑郁药过量引起的心电图改变
QRS波群延迟右心室激活和心室内传导延迟时间延长，导致在终端40毫秒的额面QRS向量向右移动。在定性方面，这种转变表现为深而不清的波I和aVL导联，aVR导联R波和（箭头）。
TCA中毒导致的其他可能心电图表现包括：PR和QT间期延长、希氏-浦肯野系统内的阻滞，以及心室内传导延迟。由于其不应期相对较长，右束支对于因TCA过量所致的阻滞特别敏感。一些报告描述了TCA过量后出现Brugada型模式，TCA过量后其发生率为2.3%-15%。这些传导系统异常可能促进TCA中毒时的低血压。尽管QT间期延长在TCA过量中常见，但不常见多形性室性心动过速伴QT延长，即尖端扭转型室性心动过速（TorsadedePointes,TdP）。
QRS间期：TCA中毒后最明显的心电图表现为QRS间期增宽。在一项前瞻性病例系列研究中，QRS间期小于ms的患者没有出现癫痫发作或室性心律失常；QRS间期大于ms的患者出现癫痫发作的比例为26%；QRS间期大于ms的患者发生室性心律失常的比例为50%。尽管一些作者质疑QRS间期分析的效用和再现性，但其他研究证实QRS间期对于癫痫发作和室性心律失常有预测价值。在TCA过量的情况下，我们认为QRS间期大于ms是使用碳酸氢盐治疗的一个指征。
终末额面QRS向量：在TCA过量的情况下，已发现心室内及心室间传导延迟引起的右心室激活延迟，能导致终末40ms的额面QRS向量向右偏移[21,27,28,30]。可精确测量这个参数，但是比较复杂且极少在床旁完成。从定性方面来说，这种传导延迟表现为Ⅰ和aVL导联上出现深且粗钝的S波，在aVR导联上出现R波。
在TCA过量的患者中，由于这种差异性传导延迟，在aVR导联上的R波波幅（RwaveamplitudeinleadAVR,RAVR）和R波与S波波幅比值（R:SwaveamplitudeinAVR,R/SAVR）显著高于匹配对照组。一项队列研究指出，患者RAVR大于3mm、R/SAVR大于0.7以及QRS间期大于ms时，其癫痫发作和室性心律失常的风险都增高。
TCA浓度的测定：在急性情况下，定性（尿液）和定量（血清）TCA检测的治疗和预后效用有限。即使药物浓度未达到通常描述为中毒水平的浓度，也可发生严重疾病，特别是对于儿童和长期使用TCA的患者。此外，定性检测结果为阳性只表明使用了TCA，不能表明是否过量，而且多种药物（包括卡马西平、苯海拉明、环苯扎林和喹硫平）在定性免疫测定时有交叉反应，可能产生假阳性结果。定量血清浓度不仅因上述动力学变化而是全身毒性的较差预测指标，并且通常在有临床意义的时间范围内不可行。
鉴于所有这些原因，我们不提倡使用任何数值水平来衡量毒性。临床特征决定是否需要对TCA过量进行治疗；临床医生不应该因为血清药物浓度较低而掉以轻心，也不应仅基于血清药物浓度高而启动治疗。
诊断
虽然通过血清检测可确诊TCA过量，但这种检测通常不能及时供临床医生使用，且很少在患者处理中发挥作用。临床上，诊断TCA中毒是基于药物摄入史、符合诊断的症状和体征，以及特征性心电图表现。
TCA中毒的征象通常包括镇静，但也可能包括意识模糊、谵妄或幻觉。窦性心动过速和其他心律失常、低血压、心脏传导延迟以及抗胆碱能毒性（过热、潮红、瞳孔散大、肠蠕动消失、尿潴留和窦性心动过速）也很常见。值得注意的是，TCA中毒患者可表现平稳但迅速恶化，尽管心电图表现看似使人安心但仍可出现严重毒性。
提示心脏毒性的心电图表现包括：QRS延长至大于ms；QRS波形态异常（如Ⅰ和aVL导联上出现深且粗钝的S波）；aVR导联上R波和S波的大小和比值异常（aVR导联中R波3mm，R波与S波比值0.7）；或者可能呈现Brugada模式。
鉴别诊断
考虑到TCA中毒时的临床表现范围（意识水平下降、癫痫发作、抗胆碱能作用、低血压和QRS间期增宽），出现TCA毒性患者的鉴别诊断范围较广。以下表现除了常见于TCA中毒，一些其他物质中毒时也可出现：
●意识水平下降的原因包括镇静催眠药、抗癫痫药、酒精、阿片类物质（包括天然来源物和合成物）、一氧化碳、氰化物、硫化氢和抗精神病药；
●癫痫发作的原因可包括可卡因、水杨酸盐类、甲基黄嘌呤类（如咖啡因和茶碱）、金属（如铅），以及其他治疗药物，如安非他酮、曲马多、丙氧芬和巴氯芬；
●抗胆碱能作用（主要是毒蕈碱型）可能是下列药物中毒的后遗症：苯海拉明及其他抗组胺药、卡马西平、环苯扎林、金刚烷胺、氯氮平、吩噻嗪类、普鲁卡因胺、奎尼丁及苯海索等；
●低血压伴反射性心动过速可能由各种抗高血压药中毒所致，如α-肾上腺受体拮抗剂、硝酸酯类，以及二氢吡啶类钙通道拮抗剂（如硝苯地平、尼莫地平、氨氯地平和非洛地平）；
●QRS变宽可能由其他钠通道拮抗剂导致，如苯海拉明、苯妥英、丙氧芬、可卡因，以及VaughanWilliams分类中的Ⅰa和Ⅰc类抗心律失常药物。
总体而言，出现上述多种表现（特别是精神状态抑制、外周抗胆碱能征象，以及心电图显示钠通道拮抗的证据）则强烈提示TCA中毒。还有一些药物可引起与这一特异性临床特征类似的表现，包括苯海拉明、可能还有卡马西平，但人们对苯海拉明导致精神状态抑制的情况不太了解，且关于致命性心律失常的风险仍存在争议。
处理
初始复苏：TCA过量患者初始处理的重点在于评估和保护患者的气道、呼吸和循环。TCA中毒患者经常生命垂危，并需要气管插管以保护气道并进行通气。对于低血压患者，要避免使用可能加重低血压的诱导药物。应根据需要辅助供氧。一张有助于在TCA过量时进行紧急处理的总结表提供在此。
初始复苏包括以下措施：
●给予碳酸氢钠治疗心脏毒性，心脏毒性表现为QRS波延长或室性心律失常。
●静脉给予等张盐水以治疗低血压。可静脉给予-mL，然后根据患者的反应重复给予。
●给予苯二氮卓类以控制激越。我们建议用劳拉西泮（1mg静脉）或地西泮（5mg静脉），根据需要每隔5-10分钟重复给予。应谨慎使用苯二氮卓类，因为激越很快会被深度镇静所取代（抗组胺作用导致）。
尽管某些TCA中毒患者会出现明显的抗胆碱能毒性，但是因为在TCA中毒情况下给予毒扁豆碱可出现心搏骤停，所以禁用毒扁豆碱。
因为已知或疑似TCA中毒患者的意识水平可迅速改变，所以频繁进行重新评估至关重要。患者可能在摄入后数小时表现为精神运动性激越和谵妄，但在较后期出现进行性意识混沌及昏迷。因此有必要密切监测，包括脉搏血氧测定和心脏监测。如果患者需要碳酸氢钠治疗，置入动脉导管可更易进行频繁的pH值检测。
碳酸氢钠治疗心脏毒性：TCA中毒引起的低血压或心律失常，碳酸氢钠是标准初始治疗。出现QRS间期增宽至大于ms或室性心律失常的TCA中毒患者需要碳酸氢钠治疗。
高渗碳酸氢钠的初始剂量是1-2mEq/kg，通过大口径静脉导管快速静脉推注。如果对初始剂量没有反应，可在5分钟后重复给予。在此期间持续进行12导联心电图检查是有用的，可显示是否存在QRS波变窄、aVR导联的R波波幅减小或者任何心律失常的缓解。
如果静脉推注治疗后QRS波变窄，则可开始持续静脉输注碳酸氢钠。对于成人患者，我们将mEq碳酸氢钠与1L的5%葡萄糖混合，以mL/h的速度输注。对于儿童患者，应给予同样的液体，输注速度为其液体维持速度的2倍。因为液体复苏过度可促进肺部并发症，因此必须避免。
如果在静脉推注碳酸氢钠后增宽的QRS间期未变窄，而又没有其他诊断的情况下，我们仍建议开始静脉输注碳酸氢钠。增宽的QRS间期对静脉推注碳酸氢钠治疗没有反应，并不能排除TCA中毒的可能性，并且全身性酸血症会增强TCA中毒的影响。
碳酸氢钠治疗期间应频繁检测动脉血液pH值，合理的pH目标值为7.50-7.55。长时间输注碳酸氢盐可能导致容量超负荷、低血钾症、高血钠症和代谢性碱中毒，必须密切
