张大倩翻译
Abstract
COVID-19危重患者一般以呼吸功能不全入ICU，可发展为多器官功能障碍综合征，需要体外器官支持。科技和信息技术的不断进步支持根据患者不断变化的需求做到多器官一体化支持的发展，实现个性化治疗。根据在COVID-19患者中观察到的病理生理紊乱，采用续贯性体外支持治疗以去除炎症介质并支持不同的器官功能是合理的。在COVID-19缺乏疫苗或特异治疗的情况下，体外治疗可能是预防器官衰竭和提高生存率的一种选择。COVID-19患者的治疗需求巨大，需要科学界立即作出反应。因此，专家将对现有技术进行详细的综述，并根据当前的经验和意见提出一系列建议，同时等待从试验中获得可靠的证据。
TheCOVID-19PandemicWHO宣布COVID-19为全球大流行。虽然绝大多数COVID-19阳性患者症状轻微或无症状，但他们中的一部分需要住院甚至进入ICU。这些患者可能发展为急性肾损伤(AKI)和多器官衰竭(MOF)，可能需要体外器官支持(ECOS)。COVID-19患者的肾脏受累可能发生在其他器官衰竭之前、之后或同时，这就需要有能力和经过培训的人员为危重患者实施所有可能的治疗方案。
持续肾替代治疗(CRRTs)从最初的描述发展到目前的技术，已经在全世界范围内广泛应用于危重症患者的治疗(图1)。在ICU，最常合并的MOF主要是AKI。体外器官支持治疗(ECOS)，包括所有形式的体外器官支持的通路(如,肾脏替代疗法RRT，体外二氧化碳清除ECCO2R,VA或VVECMO,肝脏支持系统,血液灌流,和各种血液净化设备)。科学技术的进步导致了新的生物膜材料、设计和抗凝技术的发展，治疗剂量和方式得以优化。体外技术通过消除/灭活炎症介质在恢复免疫平衡中的可能作用被探索。这些策略包括高容量血液过滤(HVHF)、血液灌流、血浆置换、配对血浆吸附滤过(CPFA)，以及高截流(HCO)膜材料和具有增强吸附性能的膜材料的使用。与此同时，其他形式的ECOS也被开发出来，包括ECCO2R、ECMO、心室辅助装置、体外肝支持系统(图1)。RRT的地位逐渐从单纯的肾支持提升为便于个体化多器官支持的形式(图2)。
RationaleforECOSinCOVID-19Patients
ICU收治的COVID-19患者表现出一系列不同程度的症状和器官功能障碍。虽然大多数患者患有肺炎并伴有单器官功能衰竭，但也有一些患者患有严重的免疫系统紊乱，存在细胞因子风暴和细胞损伤引起器官损伤。此外，严重的凝血障碍有时类似DIC。RRT持续和间断的模式并不是“全或无”形式。相反，RRT模式的需经过精心的选择，以便在正确的时间为正确的患者提供正确的治疗。同样重要的是要认识到患者可能需要不同模式的转变。关于在临床试验中持续和间断治疗模式的疗效和有效性明显缺乏差异，这是存在争议的，无法为COVID-19患者提供具体证据。然而，由于试验设计(如高估了治疗效果)，试验执行(即试验中RRT的质量)，纳入病人的选择性偏差和与病人不相关指导实践(例如,临床服务和成本)，导致这些数据结果的有参考价值有限。因此，持续性和各种形式的间断性治疗应该被认为是互补的，认识到两种方式都不可能在所有患者中显示出生存优势的明确证据。此外，所有的RRT都有严重的副反应。它们是无选择性的，导致电解质、营养物质和药物(包括抗生素)的非选择性的丢失。如有条件，应考虑药物浓度监测。其他不良反应包括与插管相关的并发症和抗凝副作用。最后，RRT无法替代肾脏的内分泌代谢功能。尽管如此，在某些特殊的临床情况下，特定的RRT形式更可取。对于血流动力学明显不稳定和/或难纠正的液体过负荷的COVID-19患者，过快的体外超滤可能加剧低血压或/和减少心排血量，延迟康复。血浆渗透压的快速变化可能会导致危险的医源性并发症。在这些情况下，CRRT提供更大的血流动力学耐受性、超滤速度的均一稳定性和更少的代谢和渗透压波动，这些强大的生理基础支持CRRT的应用。这也适用于联合使用其它体外支持治疗的患者(如接受VV-ECMO的呼吸衰竭)，在这些患者中，CRRT的初始治疗耐受性更好。另外，各种形式的延长和常规间断RRT在治疗COVID-19感染的危重患者时具有重要的辅助作用。这些患者可能经常需要活动和改变体位以改善肺气体交换功能，在这种情况下，8-12小时的治疗可能是连续和间歇治疗之间的一个很好的折衷。同样，在危重患者中，尽管没有生存、肾脏恢复或长期透析依赖的数据，但从持续RRT到长时间间断RRT的转变可能是有利的。COVID-19患者有发展为严重炎症状态的倾向，可能出现细胞因子释放综合征，在这期间可能影响肾功能。尽管启动RRT的最佳时间仍不确定，但因为ICU内所观察到的频繁发生的少尿和液体过负荷，提示应该尽早应用RRT，特别是在不能保持足够的液体平衡的情况下。有时RRT和ECMO是同时进行的，因此，未来应努力将这两种疗法合并到一个统一的连接通路上，以减少护士的工作量和由于多种通路集成而出现错误的风险。
ECOSModificationsinRelationtoCOVID-19Requirements
对于COVID-19患者，除了RRT外，各种形式的ECOS技术被使用。虽然COVID-19患者出现肝功能障碍的报告很少，但如有需要，可以使用特殊的体外治疗来支持肝脏。结合性或非结合性胆红素、胆汁酸、酚类、脂肪酸、细胞因子、氨、氨基酸等可通过高剂量的血浆置换有效去除，通过减轻炎症反应改善肝功能。同样的目的，也可采用了双重血浆吸附和随后的半剂量血浆置换。因为新的生物兼容性高的吸附柱发展，血液灌流的应用正在扩大。在不同条件下使用不同的吸附柱去除体液介质和细胞因子都是有益的，并提高了存活率。
支持治疗和肺保护性通气是COVID-19重症呼吸损害和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者目前的标准方案。这种方法可能限制通气相关肺损伤的发生，但可能出现高碳酸血症和呼吸性酸中毒纠正不足。
ECCO2R技术已被用于单纯的高碳酸血症。一般来说，CO2以3-6ml/kg/min的速度产生(1L动脉血液中PCO2为40mmHg，含有mlCO2)，其解离曲线呈线性。因此，二氧化碳从血液中弥散比氧气更有效。患者体外二氧化碳清除的效率取决于血流量。研究表明，体外去除二氧化碳，血流量达到-ml/min为上限。低血流量ECCO2R设备(0.5L/min)可实现二氧化碳部分去除。在SUPERNOVA研究中，ECCO2R利于超肺保护策略的进行。ECCO2R联合RRT有潜力通过去除过量的CO2和补偿呼吸性酸中毒来进一步限制呼吸应力，从而在肺保护性通气策略中有助于降低潮气量(6mL/kg)。这对于ARDS合并AKI的患者尤其有吸引力，因为在高碳酸酸中毒时，这种代偿性肾替代机制在调节酸碱稳态方面的效果较差。到目前为止，有几种ECCO2R设备可与RRT通路连接。改进的低血流量的二氧化碳清除技术包括(i)使用低碳酸氢盐透析液的RRT(血浆中高达65%的CO2以溶解碳酸氢离子的形式清除，清除率接近尿素);(ii)RRT期间的血液酸化(增加二氧化碳释放)和随后的血液碱化以纠正酸中毒;(iii)用碳酸酐酶涂膜氧合器(将碳酸氢盐和碳酸转化为CO2和水);(iv)电透析结合膜氧合器(以调节血液电解质浓度和促进碳酸氢盐转化为二氧化碳）。与接受机械通气治疗急性低氧血症性呼吸衰竭患者的标准治疗相比，一些临床试验正在进行中，以确定VV-ECCO2R和超低潮气量机械通气是否能改善预后并具有经济效益。
ExtracorporealTherapiesinCytokineReleaseSyndromes
尽管细菌脓毒症不是COVID-19患者的常见特征，但对病毒的免疫反应可能导致一些患者出现类似的“细胞因子风暴”病理生理状况，即严重的细胞因子释放综合征(CRS)并随之出现器官功能障碍。进一步的器官损伤可能是由血管内凝血或micro/macro血栓引起的。因此，由宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍，不仅取决于先天免疫引起的系统性炎症反应，也取决于适应性免疫可能引起的严重免疫抑制。在不同来源的CRS中，体外支持治疗恢复“免疫稳态”的病理生理学基础已被描述。级联血液滤过、HVHF、血浆置换、血液灌流、CPFA、高吸附性血液滤过和高截流/中截流膜材料的提出是基于细胞因子和化学介质去除/调节的病理生理学原理。有趣的是，在年4月，FDA临时批准紧急使用细胞因子吸附柱（CytoSorbml）设备来管理COVID-19患者的CRS。根据实验室性能测试和报告的临床经验，FDA得出结论，通过清除血液中的各种促炎细胞因子，CytoSorb设备可能对某些确诊COVID-19患者有效。因此，尽管这些疗法被认为是“正在进行科学研究”、“抢救性使用”的干预措施，但仍然是严重CRS的一种选择，特别是对于缺乏药物替代的COVID-19患者。这些技术可能产生有益效果的机制尚不清楚。非特异性或特异性去除一些损伤相关分子模式和/或病原体相关分子模式最有可能在脓毒症炎症反应的调节中发挥关键作用。这种清除可能导致细胞因子浓度峰值的降低和/或组织到血液中细胞因子/趋化因子比率的改变，对白细胞的转运产生积极影响。然而，患者的炎症表型并不一致，他们血液中的细胞因子水平差异很大(例如，IL-6的范围从10到万pg/mL)。对所有患者应用血液净化可能对一些人有益，而对另一些人没有效果，甚至是有害的。因此，应该确定具体的标准。其他机制，如直接吸附活化白细胞和涉及免疫应答的其他细胞也可能有益。单核细胞上CD14的表达、氧化爆发和粒细胞的吞噬能力可能代表了另一种机制。而HVHF能够在体外预防脓毒症诱导的动物内毒素低反应性，在人体，HVHF和HVHF级联系统没有导致生存的好处。CPFA也被用来通过去除介质和/或通过修改免疫细胞表型和功能来干扰宿主的免疫应答。在一项针对脓毒症患者的初步研究中，CPFA比HVHF更有效地逆转脓毒症诱导的免疫瘫痪。它增加了单核细胞HLA-DR的表达，恢复了脂多糖诱导的TNF的产生。然而，最近，评估CPFA在感染性休克中的作用的COMPACT-2试验(NCT)由于与对照组相比，接受CPFA的患者早期死亡率增加而提前停止。血浆置换及相关技术尚未被广泛应用于此适应症。然而，有研究表明，这些治疗的早期使用可能对革兰氏阴性脓毒症患者有益。尽管如此，没有随机对照试验能够证明有益的效果。最近，在一个小型试验中，双重血浆吸附系统（DPMAS）被应用于上述指征中。血液灌流是一种基于吸附剂和目标分子相互作用的血液净化方法。几种类型的针对内毒素或细胞因子血液灌流器是可用的，目前世界各地正在进行各种研究。Zhou等人在一项meta分析中报道，血液净化对死亡率的有益影响主要来自对多粘菌素b吸附柱(PMX-HP)的研究结果。除了血流动力学和呼吸系统改善，EUPHAS试验还表明，接受这种治疗的脓毒症患者的生存期有所改善。不幸的是，随后的ABDOMIX和EUPHRATES试验并没有证实这些发现。然而，在EUPHRATES的一项特别分析中，使用PMX-HP治疗感染性休克且内毒素活性≥0.6至0.89的患者在MAP、撤离呼吸机天数和死亡率方面有显著的益处。一项使用细胞因子吸附柱(CytoSorb)的大型随机对照试验涉及名脓毒症/脓毒症休克和急性肺损伤患者，发现单次IL-6的清除率为5-18%，但治疗后IL-6水平没有降低。另一项在30名患者中进行的研究比较了在体外循环手术中使用细胞因子吸附柱和常规治疗，结果显示促炎或抗炎细胞因子没有减少，相关临床结果也没有改善。体外检测27种炎症介质比较细胞因子吸附柱与多粘菌素B吸附柱和最近开发的OXiris内毒素吸附膜研究表明oXiris?是唯一能够清除内毒素和细胞因子的设备，其内毒素清除能力与PMX-HP相似，细胞因子清除能力与CytoSorb相似。然而，到目前为止，还没有进行过探索oXiris?膜的随机对照试验。更大孔径的过滤器允许更好地在体外去除中间分子也被提议用于脓毒症的血液净化。然而，最近的一项双盲RCT发现，在ICU的MOF患者中没有获益。也有一系列关于中性大孔径树脂灌流器(HA-/)在脓毒症患者中的应用的报道。有益的效果似乎与循环细胞因子的显著消除有关。COVID-19患者可能并发脓毒症;然而，器官损伤的机制似乎与脓毒症患者的免疫失调和细胞因子释放综合征十分相似。因此，PMX-HP、CytoSorb和HA吸附灌流器被用于COVID-19，其有益影响和减少疾病向多器官功能障碍进展的单中心报道已经在会议上提出，但仍然缺乏确凿的证据。目前，病理生理学基础是建议应用这些方法的唯一理由，并建议个案评估，如果考虑这些治疗，尽早应用似乎是合乎逻辑的。
NativeandArtificialOrganInteractionsinCOVID-19Patients
COVID-19感染可导致CTS介导的多器官功能障碍的级联反应。尽管在文献中对器官的交联进行了详尽的描述，但不同类型的ECOS对原生器官的影响却鲜为人知。例如，超过70%的接受ECMO的患者发展为AKI，注意采用RRT治疗。尽管在ECMO的患者中发生AKI有多种原因，但ECMO本身的确切作用尚不清楚。潜在的原因可能是溶血、插管位置不当致肾脏充血、动脉插管时医源性斑块破裂，以及血液接触人工膜引起的炎症反应。可能还有其他更间接的影响;例如，抗生素和镇静剂的药代动力学可能在ECOS期间发生改变，导致剂量不足和过量。不同类型的体外器官支持之间的相互作用也需要考虑。例如，在快速脱水时，ECMO流量往往难以维持，因此用CRRT缓慢超滤通常患者和ECMO通路都有更好的耐受性。必须详细了解不同类型的ECOS技术的优点和缺点，以及它们的风险和获益。
RationaleforExtracorporealTherapiesinCOVID-19Patients
在COVID-19大流行期间，部分ICU患者可能在疾病的后期发展为严重MOF。在COVID-19感染中肾脏直接受累的总体患病率较低，但如果存在，则需要特殊的肾脏支持和生理学导向的恢复。已经确定了几种途径可能导致肾脏损伤。建议使用体外支持技术和不同的血液净化策略来防止进一步的器官损害，并支持器官功能。ICU收治的COVID-19患者有相当一部分会发展为CRS，也被称为“细胞因子风暴”，伴有毛细血管渗漏综合征和肺、心、肾功能障碍。在其他介质中，白细胞介素-6通常与铁蛋白和c反应蛋白一起升高，这也被认为是ARDS的危险因素。此外，严重的高凝性也是特征性临床表现。有创机械通气和ECMO的使用可能进一步刺激炎症反应。细胞因子过量释放参与肺-肾、心-肾的双向作用。急性病毒性心肌病可能导致肾充血和灌注不足，而ARDS时肾髓质缺氧是对小管细胞的另一种损伤。液体输注可能导致COVID-19患者的体液正平衡，对肺气体交换、心功能和肾功能产生不利影响。最后，在ICU期间可能发生叠加感染。对于COVID-19感染和CRS，疑似或确诊合并革兰氏阴性菌感染，早期提示使用PMX-HP提供内毒素吸附。PMX-HP应在随后2天使用。如果存在CRS，处理后应采用细胞因子吸附柱(HA和oXiris)，如果需要器官支持，CRRT应联合或之后启动。在ICU期间进行内毒素清除、细胞因子清除和器官支持等治疗被称为续贯性体外支持治疗。因此，ECOS是提供COVID-19患者血液净化技术的完美组合(图3)。
具体来说，对于清除细胞因子，有不同的方法被建议：(a)使用生物相容性吸附剂的血液灌流;(b)血浆从全血中分离后再经过树脂血浆吸附；(c)带有吸附性能的中空纤维滤器的CRRTs；(d)使用MCO或HCO膜的高容量CRRT。这些治疗为预防与COVID-19严重感染相关的CRS引起的器官损害提供了依据。
PracticalRe
