孟庆涛教授
医院
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1临床中的阿片类药物使用还存在哪些问题？对于全麻诱导时预给小剂量阿片受体拮抗剂减少芬太尼类药物引起的呛咳，现有的预防措施效果如何？
孟庆涛教授：在麻醉镇痛过程中，芬太尼类药物易诱发呛咳反应，对于小儿、患有脑血管疾病等特殊患者不利。阿片类药物副作用
医学的发展以及麻醉的发展，都离不开阿片类药物。阿片类药物在临床的广泛使用也暴露了其本身的诸多副作用，主要包括：①呼吸抑制。激动呼吸中枢的阿片受体，降低呼吸中枢对二氧化碳（CO2）张力的敏感性，并抑制呼吸调整中枢，减慢呼吸频率，降低潮气量；②兴奋平滑肌。提高胃肠平滑肌张力，导致便秘；兴奋支气管平滑肌，诱发哮喘；提高膀胱括约肌张力，诱发尿潴留；兴奋胆道奥狄括约肌，提高胆囊内压而致上腹不适甚至诱发胆绞痛；③影响心血管系统。激动孤束核的阿片受体，降低中枢交感张力；促进组胺释放，从而扩张外周血管，产生降压作用；抑制呼吸，导致CO2蓄积，从而扩张脑血管，增高颅内压；④缩瞳等。激动中脑盖前核的阿片受体，引起缩瞳；激动脑干极后区的阿片受体，有催吐的作用。以上副作用也限制了阿片类药物在临床上的应用。
芬太尼类药物引起呛咳的机制
在麻醉镇痛过程中，芬太尼类药物易诱发呛咳反应。因此，了解呛咳反应的相关机理及其影响因素，对于预防并治疗呛咳具有重要的指导意义。
①感受器假说。芬太尼类药物能够激活μ阿片受体，传入信号通过支气管近端粘膜上的快速适应性肺部牵张感受器（刺激物感受器）或迷走神经C-纤维感受器（J受体）传入脑干，经迷走神经内的运动纤维传出，引起支气管收缩和呛咳；②迷走神经兴奋假说。芬太尼类药物可能抑制交感神经中枢流出，同时激活迷走神经活动，引发咳嗽和支气管收缩；③β-arrestin信号通路。β-抑制蛋白（β-arrestin）介导的信号通路可能导致如呼吸抑制、便秘和脱敏等不良反应；④柠檬酸。柠檬酸盐作用于呼吸道C纤维可诱导动物和人类咳嗽；⑤阿片受体假说。芬太尼类药物同样能够结合μ2受体，导致呼吸抑制、恶心呕吐和呛咳等不良反应；⑥其他。芬太尼类药物可能刺激肺部肥大细胞释放组胺，引发呛咳。
诱发芬太尼类药物引起呛咳的因素
与芬太尼类药物本身有关。包括药物种类、剂量、浓度、注射部位、注射速率等。
与手术患者的个体身体状况有关。包括性别，年龄，种族，吸烟史，慢性咽炎、慢性阻塞性肺疾病等疾病史。
预防措施
第一，可以从药物本身入手，合理调整芬太尼类药物的剂量、浓度，合理降低给药速度，并选取适宜的给药途径（如外周给药等），或者调整给药顺序，先给予镇静药激动药，后给予镇痛药等。第二，采用一些辅助用药，如α2肾上腺素受体激动剂、β2肾上腺素受体激动剂、N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA）拮抗剂等支气管松弛剂，此外，还可给予利多卡因、抗组胺药、右美托咪定等具有舒张支气管、缓解肌肉僵硬或抑制组胺释放等作用的药物。以上措施均具有一定的预防呛咳作用。
2在小剂量阿片受体拮抗剂的应用中，现有的临床研究提示的实际效果如何？能否请您结合临床使用经验，谈谈给予小剂量阿片受体拮抗剂的优势？
孟庆涛教授：近年来关于小剂量阿片受体拮抗剂可减少芬太尼类呛咳的临床研究屡有发表。预先给予小剂量阿片受体拮抗剂效果可能优于其他辅助药物，且在一定程度上增强了镇痛作用，在麻醉诱导中及患者苏醒期均发挥了预防呛咳等副作用的作用。阿片受体拮抗剂与阿片受体激动剂的合用在近年来屡有相关研究发表，部分研究甚至刊发在高影响因子期刊。医院麻醉科曾开展过一项纳美芬抑制全麻诱导时芬太尼诱发呛咳的随机双盲对照研究，研究结果提示，预注0.25μg/kg、0.5μg/kg剂量的纳美芬均能有效抑制芬太尼诱导时的呛咳反应，且在试验剂量下不影响阿片类药物的交感抑制作用，不影响患者血流动力学。
预防全麻诱导时的呛咳对于脑血管瘤、主动脉夹层等特殊患者具有重要意义。探讨小剂量阿片受体拮抗剂的临床效果，其实就是从实际临床发现问题，进行相关研究，再重新回归临床应用的过程。
通过临床的观察研究结果，孟庆涛教授表示，预先给予小剂量阿片受体拮抗剂效果可能优于其他辅助药物，且在一定程度上增强了镇痛作用，在麻醉诱导及患者苏醒期预防呛咳、改善苏醒质量中具有一定优势。
3虽然已经有部分对小剂量阿片受体拮抗剂的剂量探索，但局限于术式、麻醉方式、个体差异等，结果不具有普适性。为推进新型小剂量阿片拮抗剂——纳美芬的临床应用，未来还需要进行哪些探索？
孟庆涛教授：医学是经验医学，如何复合使用两种药物，达成效果更佳、剂量更佳的结果，还需要大量的临床研究来不断积累用药经验，给更多麻醉科医师提供示范。方向一：作用机制
①芬太尼类药物引发呛咳的内在机制并不明确，如何从内在机制入手，寻找更为安全有效的预防诊疗手段将是未来的研究重点；②阿片受体拮抗剂发挥其预防效能的具体作用机制仍未有定论，具体包括受体、信号通路机制等。
方向二：药物选择
实际上我们应当根据患者的不同病理基础进行划分，从而进行剂量探索等后续的临床研究。
①药物伍用选择：目前有正在开发及已经上市的阿片受体激动剂与拮抗剂的混悬体，但是具体的用量比例，以及给药途径及剂型设计，都需要大样本量的临床研究。
②给药时机、合适剂量：阿片类药物作用呈剂量依赖性，因此对使用剂量的探索具有重要的临床意义，阿片受体拮抗剂与激动剂之间的剂量相关性及用药时机还需要更大量的临床样本进行验证。
往期回顾
曾维安教授：优化肿瘤手术患者的围术期镇痛方案
韩如泉教授：围术期小剂量阿片受体拮抗剂+激动剂镇痛新组合
李军教授：儿科手术中小剂量阿片受体拮抗剂的临床应用
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