化疗后恶心呕吐
发表者：芦殿荣
1、化疗后恶心呕吐定义
化疗相关性恶心呕吐是化疗中最早出现的不良反应,尤其在含有顺铂的联合化疗方案中更常见，在我国以顺铂为主的化疗方案或含顺铂的联合化疗方案占所有化疗方案的70-80％，大约70%-80%接受化疗的癌症患者有恶心呕吐,而顺铂(DDP)导致的恶心呕吐近%。
2、化疗相关性恶心呕吐分类及其一般防治策略中医院肿瘤科芦殿荣
根据美国NCCN止吐临床实践指南，CINV分为以下5类：
1预期性（Anticipatory）CINV：指既往化疗中出现过难以控制的CINV的患者，在下一周期化疗开始之前即发生恶心呕吐，发生率约为18%-57%,患者恶心比呕吐更常见，多见于年轻患者，精神心理因素是其主要原因，主要与以往CINV控制不良有关，一旦发生，现有止吐药物治疗基本无效，每周期化疗期间采取最佳的止吐治疗是防止预期性呕吐的关键。其治疗一般包括行为治疗及药物治疗：行为治疗：即放松疗法、系统脱敏，催眠、遐想，音乐治疗，针灸、针压治疗；药物治疗：目前推荐从治疗前一晚开始口服阿普唑仑或在治疗前一晚和当天早晨口服罗拉西泮。
2急性（Acute）CINV：发生在化疗24h内，5-6h达到高峰，可能持续18h以上，之后停止呕吐或转为慢性呕吐。急性CINV程度最严重，其机制与化疗药导致的肠嗜铬细胞释放5-羟色胺（5-HT）有关。5-HT3R拮抗剂联合糖皮质激素是常用的治疗方案，急性症状若不能及时有效控制，则会增加延迟性CINV的发生风险。5-HT3R拮抗剂大约可使80-90%的急性CINV得到缓解,但对延迟性CINV控制的有效率仅在55%以下。事实上,5-HT3R拮抗剂优于其他止吐药在于急性CINV,而对延迟性CINV和其余止吐药一样,没有优势。
3延迟性（Delayed）CINV：一般发生于化疗后24-48h，有时可持续1周，约40%-50%的化疗患者会出现此类反应。此类反应发生晚、持续时间较长、症状相对较轻，其发生机制不明。目前认为：高剂量顺铂治疗结束后应再给予止吐治疗至少3天，第一代5-HT3R拮抗剂单药对顺铂引起的迟发性CINV无明显疗效，第二代5-HT3R拮抗剂帕洛诺司琼对中度致吐性化疗药引起的迟发性CINV有效，地塞米松对迟发性CINV有肯定疗效(CR45%)，地塞米松联合5-HT3R拮抗剂疗效强于单用5-HT3R拮抗剂，格拉司琼或昂丹司琼联合地塞米松于地塞米松单药疗效相当，阿瑞吡坦联合地塞米松能够提高疗效(CR68%)，在具体情况下可采用地塞米松+胃复安或苯海拉明治疗。
4爆发性（Breakthrough）CINV：指尽管已做预防处理但仍然发生的严重恶心呕吐，需要挽救性止吐治疗。爆发性CINV预防比治疗更重要，也更容易，其一般处理原则是联合应用不同作用机理的其他有效的止吐药物,包括抗精神病药物、苯二氮卓类药物、大麻酚药物、多巴胺R拮抗剂、吩噻嗪类药物、5-HT3R拮抗剂、类固醇药物，各类止吐药并无优劣之分，治疗爆发性CINV强调按时给药，而非按需给药，若恶心、呕吐得到控制，继续原方案治疗，反之则应使用高一级止吐治疗，若频繁呕吐无法口服药物，直肠或静脉用药更为合适，同时需要保证足够的入量，以防治电解质紊乱。
5难治性（Refractory）CINV是指既往预防性和挽救性止吐治疗失败之后再次出现的呕吐。预防难治性CINV才是根本目标，接受中、高度致吐风险化疗的患者在化疗结束后恶心、呕吐仍可能分别持续2天和3天，化疗呕吐风险期需要止吐治疗贯穿始终。多药联合化疗方案诱发的恶心、呕吐，其治疗方案要基于致吐风险最高的药物制订。此外，还应注意患者其他潜在的致吐因素，包括肠梗阻、前庭功能障碍、脑转移、电解质紊乱、尿毒症、阿片类麻醉药物的使用、胃部疾病、精神心理因素等等。
3、化疗相关性恶心呕吐发生机制
一般而言CINV主要通过以下三种途径引起[7-8]：1化疗药刺激胃肠道，嗜铬细胞释放神经递质，神经递质与相应受体结合，由迷走神经和交感神经传入呕吐中枢而导致呕吐。2化疗药及其代谢产物直接刺激化学感受器激发区（Chemoreceptortriggerzone，CTZ），进而传递至呕吐中枢引发呕吐。3感觉、精神因子直接刺激大脑皮质通路导致呕吐，此类多见于预期性CINV，导致呕吐的神经递质主要有多巴胺、组胺、5-羟色胺、P物质等，其中多巴胺、5-羟色胺、P物质是与CINV最相关的3种神经递质，分别与相应的多巴胺受体2、5-HT3受体、NK-1受体结合，刺激CTZ和呕吐中枢，诱发呕吐反应。
1.3静脉化疗药发生CINV等级相应治疗策略[9-12]
年意大利佩鲁贾会议达成共识，确立4个致吐风险等级，先后被MASCC/NCCN/ASCO所采用，具体如下：
致吐风险等级
患者呕吐发生风险
HIGH
(高度致吐风险)90%
MODERATE
(中度致吐风险)30-90%
LOW
(轻度致吐风险)10-30%
MINIMAL
(轻微致吐风险)10%
静脉化疗药相关致吐风险
HIGH
(高度致吐风险)
MODERATE
(中度致吐风险)
AC方案(蒽环类+环磷酰胺)
顺铂≥50mg/m2
环磷酰胺mg/m2
卡莫司汀mg/m2
六甲蜜胺
氮烯咪胺
氮芥
丙卡巴肼(口服)
链脲霉素
顺铂50mg/m2卡铂奥沙利铂75mg/m2
伊立替康长春瑞滨(口服)阿霉素表阿霉素
环磷酰胺≤mg/m2环磷酰胺(口服)异环磷酰胺白消安4mg/d阿糖胞苷1g/m2
阿扎胞苷白介素--15万U/m2三氧化二砷
苯达莫司汀柔红霉素洛莫司汀卡莫司汀≤mg/m2Vp-16(口服)伊达比星伊马替尼(口服)放线菌素D美法仑50mg/m2甲氨蝶呤-0mg/m2替莫唑胺(口服)氨磷汀mg/m2
LOW(轻度致吐风险
MINIMAL(轻微致吐风险
紫杉醇多西他赛(iv口服)吉西他滨卡培他滨培美曲塞CPT-11
VP--Fu阿糖胞苷(低剂量)-mg/m2甲氨蝶呤50-mg/m2丝裂霉素氨磷汀≤mg/m2
多柔比星脂质体贝沙罗汀米托蒽醌尼罗替尼紫杉醇-白蛋白纳米粒
VorinostatIxabepilone
西妥昔单抗博来霉素α-干扰素
奈拉滨氟达拉滨克拉屈滨地西他滨来那度胺喷司他丁PanitumumabTemsirolimus沙立度胺硫鸟嘌呤(口服)戊柔比星白消安苯丁酸氮芥(口服)地尼白介素2右丙亚胺门冬酰胺酶硼替佐米曲妥珠单抗利妥昔单抗吉妥珠单抗阿仑珠单抗贝伐单抗吉非替尼索拉非尼舒尼替尼拉帕替尼达沙替尼厄洛替尼长春碱
长春新碱长春瑞滨美法仑(口服低剂量)甲氨蝶呤≤50mg/m2羟基脲(口服)
1.3.1高致吐风险静脉CINV防治策略
高致吐风险静脉化疗前（如顺铂大于等于50mg/m2）推荐5-HT3R拮抗剂+类固醇+NK-1R拮抗剂三类药物联合止吐治疗：常规推荐4种5-HT3R拮抗剂多拉司琼（Dolasetron）、格拉司琼（Granisetron）、昂丹司琼（Ondansetron）、帕洛诺司琼(Palonosetron)控制急性CINV的疗效相似，可任选其一；类固醇药物推荐地塞米松；NK-1R拮抗剂推荐阿瑞吡坦口服或其前体药物福沙吡坦静脉注射。在三药联合基础上，可根据患者实际情况在化疗第1-4天合用镇静剂罗拉西泮、H2R拮抗剂或质子泵抑制剂。
1.3.2中度致吐风险静脉CINV防治策略
中度致吐风险静脉化疗（如顺铂小于50mg/m2）d1推荐5-HT3R拮抗剂联合类固醇±NK-1R拮抗剂联合止吐治疗：类固醇药物推荐化疗d1使用地塞米松；而卡铂、顺铂、阿霉素、表阿霉素、异环磷酰胺、伊立替康或甲氨蝶呤等药物化疗时，可增加NK-1R拮抗剂阿瑞吡坦或福沙吡坦；化疗d2，3推荐5-HT3R拮抗剂或类固醇单药治疗。此外，此类化疗药不推荐化疗期间每天使用帕洛诺司琼，因为该药半衰期长，为40小时，所以无需连续用药，其控制延迟性CINV较第一代5-HT3R拮抗剂优势明显。
1.3.3低度或极低度致吐风险静脉化疗
低度致吐风险静脉化疗前不推荐使用5-HT3R拮抗剂，推荐地塞米松、胃复安、丙氯拉嗪、苯海拉明等药物，必要时合用罗拉西泮、H2R拮抗剂或质子泵抑制剂。极低度致吐风险化疗无需常规预防用药。
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