亚胺培南西司他丁引起的精神失常：一例病例报道
慢慢编译
摘要：
背景：抗生素可引起精神失常，尤其是在老年人身上。克拉霉素、喹诺酮类、复方磺胺甲噁唑、异烟肼、青霉素和头孢类抗生素均已被报道可引起精神失常。这篇病例报道弥补了亚胺培南西司他丁引起精神失常上的医学报道上的空白。
病例报道：一位64岁的西班牙裔男子由于泌尿道感染而导致感染性休克，入院后给予他亚胺培南西司他丁和机械通气治疗。其在拔管、停用镇静剂及阿片类镇痛药的最初72小时精神正常。随后病人出现精神异常。在患者出现幻视和幻听24小时之前，因为患者肾功能的改善，亚胺培南西司他丁加量。体格检查和实验室检查没有发现新发的中枢神经系统感染或者内分泌系统方面的疾病。基于培养及药敏结果，改头孢曲松抗感染，患者的精神异常得到改善。两个月后，再次使用亚胺培南治疗患者复发的泌尿系统感染，患者的精神症状又一次出现。当调整抗生素方案后，他的精神症状好转。
结论：内分泌失调（甲状腺，肾上腺，垂体疾病）和中毒是已知的导致短暂精神失常的原因。氟喹诺酮类，青霉素，复方磺胺甲噁唑与这种罕见的副作用相关。以下几种药代动力学假设可能与这种副作用相关：1.N-甲基-D-天冬氨酸受体功能下调；2.叶酸生成受到限制3.抑制前列腺素E2和炎性细胞因子的产生；4.增加中枢中多巴胺的翻转；5.药物毒性作用的积聚等等。原先并存有精神系统疾病，或者乙酰化水平减低、血脑屏障破坏，可以使患者更加容易出现精神异常类并发症。文献显示，这种精神症状的表现在停药两周内可以得到缓解。亚胺培南西司他丁上市后还没有报道过其可以引起精神失常。鉴于抗生素是治疗核心之一，对于医生而言，认识到抗生素的精神系统并发症就显得很重要。
关键字：精神病，药物不良反应，亚胺培南西司他丁，抗生素
背景
急性颅脑功能异常可以导致不良的临床预后，包括增加病死率，增加住院时间和住院花费。常见的可以导致谵妄的药物有：镇静药、阿片类镇痛药、二氢吡啶类和抗组胺药。有报道显示，12-39%的谵妄是由于药物本身引起的。抗生素也与谵妄的发生有关。谵妄和精神失常往往难以区分。在老年患者身上，抗生素引起精神失常的比例更大。青霉素、头孢类、复方磺胺甲噁、唑喹诺酮类、抗结核药物均可引起精神失常。这篇病例报道弥补了医学文献在亚胺培南西司他丁引起精神失常上的空白。
病例报道
一位64岁的外伤性截瘫的西班牙裔男子出现了泌尿系统感染。他既往有神经性膀胱和反复泌尿系感染病史，但从未出现精神异常。患者体温.7°F(38.17°C),血压93/56mmHg,脉搏次/分，呼吸频率28次/分。病人呼吸窘迫，耻骨上牙痛，导尿后引出明显脓性尿。当患者心肺情况恶化后，立即给予他气管插管和机械通气。入院时，患者的白细胞计数是/UL（中性粒细胞75%，淋巴细胞12.5%）。他的生化指标基本在正常范围内，除了血肌酐2.4mg/dL（肾小球滤过分数约在25mL/min/1.73m2)和尿素氮为52mg/dL。两个部位的血培养和尿培养培养出肺炎克雷伯杆菌（在他住院的第四天，一份包含敏感抗生素的最终报告出炉）。患者之前有过产超广谱β内酰胺酶肺炎克雷伯杆菌泌尿系感染病史，所以最初选择了亚胺培南西司他丁抗感染，并且根据肾功能情况调整了计量。停用镇静剂，当患者的临床表现改善后我们拔除了他的气管插管。拔管后，根据ICU谵妄评估量表（CAM-ICU），我们对患者的空间、人物以及时间定向力进行评估，并未发现任何谵妄的迹象。他的家人觉得他开起来好多了病情能够正常交流。当患者的肾功能改善后，在他住院的第三天我们调整（增加）了他的亚胺培南西司他丁的计量。在住院第四天，患者躁动不安，想法偏执（图1）。据患者说，他看到和听到教堂里的人们准备把他绑在柱子上烧死。
此时主要在ICU谵妄、脑炎、内分泌功能紊乱、神经系统结构性病变（比如中风）或者中毒中间进行鉴别。患者在空间、人物以及时间的定向力上并无新的神经学异常，仅存在幻视和幻听。除了精神状态的急性改变外（RASS评分在0到1分之间），患者并没有表现出注意力不集中；根据ICU谵妄评估量表，无法诊断ICU谵妄。当患者出现精神症状时，我们重新对患者进行了实验室检查。他的白细胞计数是/UL（中性粒细胞74.2%，淋巴细胞14.2%）。他的生化结果显示血肌酐为0.9mg/dL（肾小球滤过分数约为65mL/min/1.73m2），血尿素氮15mg/dL,血钠mEq/L,血钾4.1mEq/L,血氯mEq/L,血碳酸氢根22mEq/L.他的早上八点的皮质醇水平为18μg/dL，甲状腺功能基本正常（TSH：1.04mIU/L,FT47.4μg/dL,FTng/dL）。在患者出现精神症状时，我们重新进行了血、尿培养，结果显示无细菌生长。由于患者没有新的神经系统定位性改变，我们没有对患者进行进一步的神经系统成像或者侵入性检查。
根据第五版精神疾病诊断与统计手册（DSM-5）标准中关于精神失常的诊断，由患者没有注意力问题，无法诊断谵妄。回顾病程中所有可逆的可以引起精神失常的原因发现，在治疗过程中，唯一改变的因素是亚胺培南西司他丁的剂量，因此可以把它作为引起精神失常的原因之一。我们使用纳兰霍概率量表来计算药物和精神失常之间的关系。此患者纳兰霍药物不良反应（ADR）分数为7分，亚胺培南西司他丁可能是罪魁祸首。根据血尿培养的药敏结果，我们停用了亚胺培南西司他丁，改用头孢曲松。患者的情绪和行为改善，所有的幻视和幻听在住院第六天完全消失。两个月后，当再次使用亚胺培南治疗患者复发的泌尿系统感染，再次出现相似的精神症状。再入院时，当患者再次使用亚胺培南西司他丁后，患者的纳兰霍药物不良反应（ADR）分数为9分。和第一次一样，当患者停用亚胺培南西司他丁48小时后，患者的幻视消失。不幸的是，由于实验室和物流问题，这两次的亚胺培南西司他丁的血药浓度并未测量。
讨论
之前的三版的DSM中，许多术语用来描述获得性的颅脑功能障碍，比如急性精神错乱状态、脑病、急性颅脑损伤、ICU精神失常等，从而造成了术语上的混乱。鉴于此，美国精神病协会更新这些定义从而帮助临床医师来分辨谵妄。第五版的DSM并没有用意识这个术语，而是用注意力、觉醒程度、认识力受到来重新定义谵妄。注意力和觉醒程度是谵妄的核心内容。对于本案例，尽管患者的意识存在改变（患者的RASS评分变化），但并没有表现出注意力不集中，因此可以排除瞻望。根据DSM第五版的诊断标准，短暂精神失常至少持续一天，最长不超过1个月，常常具备以下症状：妄想、幻视、说话杂乱无章、行为无规律。但往往不伴随有情绪异常；突然使用或停用某种药物产生产生也可被纳入。我们的患者符合以上所有标准，他的症状发生在泌尿系感染导致的脓毒症恢复后，此时他的生化及微生物指标基本在正常范围内。
过去，非中枢神经系统感染的患者由于使用抗生素出现精神症状的案例已有报道。第一个有记录的案例是在年，当患者肌肉注射青霉素后出现神经精神症状。这种精神失常的特征主要是严重的精神运动性激越，包括精神错乱、感觉失去人性和现实感、幻视和幻听、焦虑、癫痫。Hoigne综合征是指在应用普鲁卡因青霉素后，并非是由于过敏反应而出现以上提到的急性精神症状。
由于报道不全和药物分布量不明，确切的抗生素相关精神失常的发生率尚未可知。在医学文献中，有关于精神失常和抗生素之间关系的报道主要是案例报道。常见的与精神失常相关的抗生素是：青霉素，头孢类，复方磺胺甲噁唑，氟喹诺酮类，大环类脂类和抗结核药物。（表1）
众所周知，感染与急性精神失常相关。在老年患者中，泌尿系感染是导致急性精神失常的重要原因。Manepalli等人注意到20%的老年患者在患有急性精神失常的同时还存在泌尿系感染。MostafaandMiller的一篇系统回顾中提到，60%的病例报道中提到抗生素使用和精神失常之间存在因果关系。在治疗泌尿系感染的过程中，引起急性精神失常的抗生素通常是青霉素、复方磺胺甲噁唑和氟喹诺酮类。在这篇系统回顾中，15分之8的病人具有精神失常的病史。WHO发表的一篇文章指出，在82个病人中就有7个躁狂患者，在使用抗生素的同时也在使用情绪稳定药。在这篇回顾中，80%的患者在使用抗生素的1周内出现精神症状。精神症状的平均持续时间是5.1天。15个病人中就有7个病人需要接受抗精神失常治疗。15个病人中有3个病人当再次使用相同抗生素后会再次出现相同症状。
美国食品和药物管理局（FDA）批准的亚胺培南/西司他丁的说明书中提到其对中枢神经系统的副作用，包括癫痫、精神错乱和肌阵挛。欧洲药品局批准的说明书中提到因为亚胺培南西司他丁引起幻觉的概率是0.1%-1%。世界卫生组织国际药品监测中心报道，有份提到亚胺培南西司他丁和精神失常之间存在关系。由亚胺培南西司他丁引起的精神失常最多的是谵妄（包括精神错乱），一共是例报道，其次是思考和感知错乱（包括视觉、听觉和混合幻觉），一共例报道。然而，在PubMed上用以下关键词进行搜索，并未找到关于亚胺培南西司他丁导致精神失常的文章。关键词包括：亚胺培南（医学领域或全领域）和精神疾病（医学领域），或者精神（全领域）和疾病（全领域），或者精神疾病（全领域）或者精神病学的（全领域）和疾病（全领域）或者精神疾病（全领域）或者幻觉（医学领域）或者精神疾病（医学领域）或者精神病学的（全领域）和疾病（全领域）或者精神疾病（全领域）或者精神错乱（全领域）或者谵妄（医学领域）或者谵妄（全领域）。这显示出关于亚胺培南西司他丁在精神病学副作用的医学文献报道上的缺失，与上市后监管数据相反。早期识别这些可治疗的精神病学方面的副作用可以缩短住院时间，减少病死率，预防痴呆。
目前有许多药代动力学假设来解释抗生素造成精神失常的原因。氟喹诺酮类抗生素竞争性抑制GABA-A受体，导致谷氨酸上调，这一结果使前额叶介导功能减弱，从而导致精神失常。抗生素导致肠道菌群的破坏，影响D-丙氨酸的产生，破坏了N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的正常运作。功能低下的NMDA受体可能导致精神失常，同时也失去前额叶部的控制。中枢神经系统叶酸生成受阻可能是使用复方黄安甲恶唑病人引起精神失常的原因。抑制前列腺素E2和炎性细胞因子的产生可能是使用吲哚美辛患者精神失常的原因。大环类脂类也具有相似的抗炎特性，它可以增加中枢多巴胺的翻转，导致精神失常。
结论
药物引起的谵妄和药物引起的精神失常往往难以区分，但这种病变常常都是可逆的。这例病例记录了在两周内通过停用引起症状的药物来解决精神症状。有些患者可能需要抗精神失常药物；治疗方法包括尽早识别药物引起的精神症状和停药。对于医生而言，认识到抗生素精神系统方面的副作用是必须的，因为抗生素是基本治疗之一。
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