本文原载于《国际麻醉学与复苏杂志》年第1期
布瑞亭是一种新型选择性甾体类肌松药拮抗剂，能够快速有效地拮抗罗库溴铵(rocuronium，ROC)等甾体类肌松药引起的肌松效应。ROC因起效快速、副作用少的优点现已广泛应用于临床，但是它的肌松作用持续时间较长，在某些只需要短暂肌松作用的临床应用中受到限制。布瑞亭的问世使上述问题得到有效解决。ROC与布瑞亭的组合既可以满足快速诱导的要求，又可以实现神经肌肉功能的迅速恢复。因此，ROC-布瑞亭组合有可能替代琥珀胆碱，在临床中得到广泛应用，这将是临床麻醉中的一次变革。
1布瑞亭的药理学特性1．1分子特性
布瑞亭是专门用来拮抗甾体类肌松药的r一环糊精。环糊精是由8个葡萄糖分子组成的环状低聚糖碳水化合物，属水溶性分子，由亲脂核心和亲水外端组成的圆柱体胶囊。布瑞亭通过亲脂核心来包裹甾体类肌松药，如ROC、维库溴铵和潘库溴铵。经测定其与ROC的亲和力最强旧1，是维库溴铵的3．1倍，是潘库溴铵的6．8倍。1个分子的布瑞亭能够非共价结合1个分子的甾体类肌松药，而与其他的肌松药，如琥珀酰胆碱、米库氯铵、阿曲库铵、顺式阿曲库铵等则没有结合能力。
1．2药代动力学
布瑞亭经静脉注射后，会立即与游离在血管内的ROC分子结合，形成复合体。产生浓度梯度后，又将ROC从外周室(包括作用室，即神经肌肉接头处)转移到中央室(血管内)，然后再被布瑞亭结合，使神经肌肉传导快速I炙复。因此，大剂量的布瑞亭比小剂量更能迅速有效地降低血中罗库溴铵的浓度。Zwiers等研究表明在0．1mg／kg～16．0mg／kg范围内，布瑞亭的药效与剂量呈线性相关，其消除半衰期为min～min，起效时间平均为3min。布瑞亭在体内极少代谢，大部分以复合物原形经。肾脏清除，清除率约为75ml／min～ml／min，相当于正常的肾小球滤过率，可迅速从体内清除。Peeters等¨。研究发现，在健康志愿者中，使用放射性标记的布瑞亭，70％在6h内被清除，90％以上在24h内被清除。布瑞亭的存在可以完全改变ROC的体内清除过程，由肝脏生物转化胆汁排泄转变为完全经肾脏排泄。因此，在肌酐清除率低于30ml／min或需要透析的患者，不推荐使用布瑞亭。
2布瑞亭的临床应用2．1快速逆转“无法插管、无法通气”状态
目前为止，琥珀胆碱一直被认为是快速诱导时的首选肌松药，主要是由于其可以快速起效且持续时间较短。然而，琥珀胆碱有许多禁忌证和副作用，如高钾血症、肌痛、心律失常和恶性高热等，麻醉医师在使用时存在顾虑。ROC已被证明是一种替代方法，使用1．2mg／kgROC可以与1mg／kg琥珀胆碱达到同样的插管条件。3—4倍95％有效量(95％effectivedose，ED)ROC的缺点主要是肌松作用持续时间长，这有可能使患者处于“无法插管、无法通气”的状态。目前研究表明布瑞亭与ROC是以1：1结合的，只要剂量合适，布瑞亭可以拮抗ROC引起的任何程度的肌肉松弛。McCahon证实ROC布瑞亭的组合一样可以实现肌松起效快、恢复快的效果。这也得到了国际循证医学协作组织Cochrane的支持，指出ROC-布瑞亭组合可能比应用琥珀胆碱更安全。总之，布瑞亭的使用可以迅速逆转使用海体类肌松药后的“无法插管、无法通气”状态，以保障患者的生命安全。从临床角度来讲，避免出现“无法插管、无法通气”状态应该是每个麻醉医师的工作重点。用布瑞亭来逆转ROC引起的神经肌肉阻滞仅能逆转肌麻痹。然而，由于患者也会同时使用阿片类药物和镇静催眠药，所以即使不用ROC也不一定能避免“无法插管、无法通气”状态的出现哺。。因此，术前对上呼吸道的评估显得很重要。如果是可预料的困难气管插管，我们就可以用其他的方式来解决，如行清醒纤维支气管镜气管插管。
2．2紧急治疗ROC过敏
ROC是l临床麻醉中最易导致过敏的药物之一。临床表现可以是皮肤潮红，甚至心跳骤停需要心肺复苏[10j。过敏的发生率在不同国家、不同性别都不同。在法国，临床麻醉中由ROC引起的过敏可达1／。其他国家从1／0至1／不等。女性患者与男性患者发生率之比为4：1LlOJ。由于布瑞亭可以与ROCl：1结合，因此，它可以用在ROC过敏反应中以改善过敏的级联反应和症状。研究表明。，由于ROC的封端和ROC．布瑞亭复合体的存在，ROC分子的表位被隐藏，从而抑制过敏反应。
总之，如果布瑞亭可以用来治疗严重的ROC过敏，专家推荐应早期大剂量使用，推荐剂量为16mg／kg。
2．3I临床推荐使用剂量
根据所使用的肌松药和进行拮抗时的肌松阻滞程度，建议使用不同剂量的布瑞亭。合适剂量的药物可以加快四个成串刺激(trainoffourstimulation，TOF)恢复的速度。关于拮抗ROC引起的肌肉松弛，有文献报道，在M,JM,I静脉注射1．2mg／kgROC后，使用16mg／kg的布瑞亭可以在1．5min左右使TOF恢复至0．9；在强直刺激后计数(post-tetaniccountstimulation，PTC)为1～2时，使用4mg／kg的布瑞亭可以在3min左右使TOF恢复至0．9；在刚开始恢复时，使用2mg／kg的布瑞亭可以在2min左右使TOF恢复至0．9。Schaller等研究指出，小剂量布瑞亭(0．22mg／kg)，能够在平均2min的时间使TOF自0．5恢复至0．9或更高；在5rain内，可以使95％患者的TOF恢复至该水平。关于拮抗维库溴铵引起的肌肉松弛目前还没有推荐剂量。临床研究中使用了与上述拮抗ROC时相同的剂量，但由于亲和力较低，肌松恢复的速度较慢。在PTC为1～2时，使用4mg／kg的布瑞亭在3．3min左右才能使TOF恢复至0．9，比拮抗ROC时慢了0．3min；在T2刚开始恢复时，使用2mg/kg的布瑞亭在2．3min左右才能使TOF恢复至0．9，比拮抗ROC时慢了0．3min。
3布瑞亭在特殊人群中的应用3．1儿童
根据年龄不同，儿童患者对肌松药以及肌松恢复时间的反应都表现出了很大的个体差异。由于很难获得知情同意，所以在2岁的儿童使用该药物的临床数据有限，目前尚不建议在这个年龄组使用布瑞亭。临床研究总结，在2岁以上的儿童使用布瑞亭时，应以2mg／kg的剂量来拮抗中度的(TOF计数2)神经肌肉阻滞。
3．2老年人
老年患者应用布瑞亭时的药效学和药代动力学都会发生改变。一般情况下，65岁以上的老年人，使用布瑞亭后肌松恢复时间会有所延长，从2min到4min不等。但这个时间在临床上也是可以接受的。因此，老年患者可以按照成年人的推荐剂量进行用药。Yoshida等认为恢复时间的延长是由于心排量降低引起，但这个问题仍需要进一步的研究。
3．3肥胖患者
在肥胖患者中，ROC的使用剂量是根据标准体重计算的，而布瑞亭的推荐剂量是根据实际体重计算的。所以，在病态肥胖的患者，按照标准体重计算的布瑞亭剂量似乎不足以拮抗中度和深度的神经肌肉阻滞。对肥胖患者布瑞亭的最佳使用剂量尚未达成共识。然而，如果布瑞亭的剂量不足就存在再次发生神经肌肉阻滞的风险，专家推荐应该使用肌松监测仪来进行观察指导。
3．4孕妇及哺乳期妇女
与儿童用药类似，由于较难取得知情同意，目前尚缺乏布瑞亭用于孕妇的临床数据。布瑞亭是否被分泌到乳汁中目前仍然不能确定。但动物实验显示其在乳汁中有一定程度的排泄，由于布瑞亭的口服吸收率低，故预期对婴儿没有影响。因此，专家认为布瑞亭可以安全用于哺乳期的妇女。
3．5重症肌无力及其他特殊肌病
肌肉功能和神经肌肉传导功能障碍的患者对肌松药的敏感性会发生改变，再加上疾病本身会存在肌无力，因此在该类患者使用肌松药是一种挑战。尽管如此，如果他们需要进行气管插管，专家建议肌松药也是可以使用的。在这类患者使用布瑞亭来拮抗肌松似乎是安全可靠的选择。一项临床病例研究报告了在重症肌无力患者成功使用布瑞亭来拮抗ROC的肌松作用。报告中对一个80奴的女性重症肌无力患者使用了8mg／kg的ROC，术后给予每千克标准体重4mg的布瑞亭来对其进行拮抗，并取得了成功。对于其他罕见的肌肉疾病，例如皮肌炎、杜氏肌营养不良症幢钊及强直I生肌营养不良等，都有关于使用布瑞亭成功拮抗ROC的报告，使肌肉功能能够迅速可靠地恢复到术前状态。
4禁忌证及副作用4．1禁忌证
对布瑞亭过敏是唯一的绝对禁忌证。但在以下几类患者应用时也应该慎重，出血性疾病、肾功能障碍以及使用托瑞米芬或夫西地酸的患者。在志愿者身上观察显示…，布瑞亭可以延长活化部分凝血活酶时间、凝血酶原时间和国际标准化比值。如果存在出血增加的危险因素(如遗传性凝血因子缺乏症、凝血病或使用抗凝药物等)，布瑞亭的抗凝作用更应该引起重视。正在进行的多中心临床试验将着重白癜风的影响白癜风可以治疗得好吗
