黄炎蒋渊翻译徐道妙校对
目的：回顾体外膜肺氧合患者的神经重症监护，包括脑生理学、神经监测、镇静药和抗癫痫药物的使用、体外膜肺氧合相关脑损伤的发生率和管理。
数据源：PubMed数据库搜索与体外膜肺氧合患者的神经并发症、神经重症监护和脑损伤管理相关的术语。
研究选择：文章包括原始研究、综述、共识和指南。
数据提取：对已完成的出版物和相关出版物进行了详细审查。
数据综合：我们发现没有体外膜肺氧合患者神经重症监护的实践指南或管理策略。这些患者处于缺氧缺血性脑损伤、颅内出血、脑水肿和脑死亡的高危状态。提高临床疗效将依赖于更好地定义神经系统并发症和体外膜肺氧合特有的病理生理学基础。目前，对神经系统并发症的病理生理学了解不足，使我们无法用特定的、有针对性的监测技术和干预措施来解决其病因。
结论：我们对体外膜肺氧合相关的神经系统并发症的认识和治疗存在很大的知识空白。需要一种系统的多学科方法来降低这些并发症的发生率，更好地管理体外膜肺氧合的神经后遗症，从而改善患者的预后。
关键词：脑损伤；体外膜肺氧合；神经重症监护；神经监测
体外膜肺氧合（ECMO）为急性呼吸衰竭或心衰患者提供临时的紧急心肺循环支持，而这些患者对其他常规治疗都是难以起效。通常，VV-和VV-ECMO分别用于急性心衰和呼吸衰竭。在过去的十年中，在患有严重心肺衰竭或心脏骤停的成年人中，ECMO的使用增加了10倍以上。此外，体外生命支持组织（ELSO）的登记处最近报告说，ECMO后的存活率从20-30年前的极低水平上升到58%。通常，死亡率和不良的功能结果是由神经损伤引起的，这种损伤不仅是由潜在的疾病过程造成的，而且是由与ECMO支持本身相关的并发症造成的。随着ECMO的广泛应用和临床经验的积累，ECMO相关神经损伤的治疗势在必行。
全脑缺血
全脑缺血发生在脑血流或氧输送明显减少，造成缺氧缺血性脑损伤（HIBI）。HIBI是ECMO最常见的并发症之一，占14-61%。HIBI可发生在任何类型的ECMO支持期间（心脏、呼吸和心脏骤停）。
最近的证据和指南推荐体外心肺复苏（ECPR）在心搏骤停病因可能可逆时的难治性心搏骤停患者中的应用。ECPR减少复苏后低灌注期，因为它在开始时立即恢复灌注。最近的非对照研究表明，接受ECPR的成人在出院和术后3-6个月的生存率和神经功能转归（脑功能评分：1-2）均优于接受常规CPR的成人。ECPR后神经功能预后的预测因素包括年龄、初始节律，低或无血流时间（心脏停搏至ECPR时间），肾上腺素的使用以及组织灌注标志物低下。尽管在许多研究中，ECPR后的神经功能转归已经通过神经功能转归评分系统进行了评估，关于ECPR后不同类型损伤的患病率和特征的信息是有限的。
因为其他适应症接受VA-ECMO的患者也会因血流动力学不稳定而出现脑灌注不足，但这种低灌注通常发生在ECMO之前，因为ECMO可以恢复足够的终末器官灌注，包括对大脑的灌注。然而，某些威胁大脑的生理紊乱是ECMO特有的。一个例子是Harlequin综合征，发生在严重呼吸衰竭合并心力衰竭患者的VA-ECMO外周血管插管期间。当左心室血液未完全泵出并在恢复功能前持续泵血时，将导致肺衰竭并引起低氧血症。氧合的外周血（通常来自股动脉）和从心脏排出的低氧血液的混合，导致脑血管将被欠饱和的血液灌注，可能会损伤大脑。上躯干低氧血症和下躯干血氧不足，标记为HARLQUIN综合征或南北症候群（在美国），这种不匹配发生在约9%的患者中。在VA-ECMO的研究中，0-35%的患者报告了HIBI。
VV-ECMO患者的HIBI最常见是由难治性呼吸衰竭引起的缺氧引起。第二个机制是二氧化碳失调和脑血管收缩，这可能导致脑缺血。HIBI在VV-ECMO患者中的患病率尚不清楚。HIBI可能被不恰当地归类为缺血性卒中，神经监测和神经诊断的变化通常导致神经并发症的误报。
尽早逆转缺氧和缺血是预防HIBI的重要手段，但ECMO对脑循环的确切作用尚不清楚。目前，ECMO相关HIBI的治疗与任何典型的心跳骤停相似，包括靶向温度管理（ECMO回路可用于控制温度）、神经监测、癫痫发作、脑水肿和颅内压升高（ICP）的管理。然而，ECMO的优点是，它可以在不使用血管活性药物的情况下支持大脑循环，或者使用更少的血管活性药物支持，防止血流动力学不稳定，并促进终末器官的恢复。
缺血性卒中
急性缺血性卒中（AIS）在接受VA-ECMO支持的患者中的患病率为3.5-14%。AIS的诊断是根据病史、神经系统检查和脑部CT发现。ECMO患者卒中的时间常常是不确定的，因为它们可能发生在ECMO之前，发生在插管过程中，或者是由于ECMO回路栓塞导致血栓形成。此外，栓塞的发展将受到抗血栓药物、心律失常、心源性休克、溶血和急性感染的影响。感染相关卒中的机制包括脓毒性栓塞、真菌性动脉瘤和炎症相关高凝状态。本文报道了类似于ECMO的左心室辅助装置（LVAD）患者血流感染与卒中的关系。
VV-ECMO患者中AIS的患病率低于VV-ECMO患者中AIS的患病率，报告约为2～6%，但卒中机制尚不清楚。可能的病因包括脑静脉窦血栓形成（CVST）和卵圆孔未闭（PFO）的血栓形成。右心压升高可逆转PFO分流，从而引起栓塞导致缺血性卒中。使用颈内静脉作为插管部位肯定是CVST的危险因素，而使用双腔VV-导管则可能增加CVST的危险。
强烈建议CT血管造影排除出血并寻找大血管阻塞（LVO）。静脉注射阿替普酶是ECMO患者的禁忌症，因为他们已经需要抗凝，而阿替普酶增加了他们出血的风险。因此，急性左室肥厚患者应考虑机械取栓术。然而，由于在ECMO患者中很少CT血管造影，因此在ECMO期间急性LVO的真实患病率仍然未知。值得注意的是，33%的LVAD相关AIS患者有急性LVO。目前，CT静脉造影和超声心动图被推荐用于有脑事件的VV-ECMO患者。抗血小板治疗可以不考虑梗死面积。目前尚不清楚ECMO患者AIS后开始或恢复抗凝的最佳时机。对于房颤患者，建议在卒中后4-14天开始抗凝。对于轻度缺血性卒中患者，恢复时间可以更早，但对于中到大面积AIS患者，关于抗凝恢复的信息很少。对于VV-ECMO患者有中到大卒中并有出血性转化风险的患者，建议抗凝几天。对于VA-ECMO患者，应彻底讨论抗凝的风险和益处，并每天评估血栓栓塞和出血的风险。对于CVST引起的AIS，建议抗凝治疗应该继续。如果静脉血栓栓塞患者的卒中是通过PFO引起的，建议抗血小板治疗；在严格评估的大血栓栓塞患者中可考虑PFO封闭。
在AIS的情况下允许高血压，但较高的压力可能会由于后负荷增加而延缓心肌恢复，这不仅降低了每搏输出量，而且在心脏没有排血的情况下增加了心肌工作。此外，没有关于最佳平均动脉压（MAP）的指南。一项研究表明，MAP高于90mmHg（71%）时存活率最好，MAP低于70mmhg时最差。因此，只要心脏能承受更高的压力，在这个范围内定量MAP使AIS患者自动调节似乎是合理的。
对于半球梗塞或恶性大脑中动脉梗塞，可考虑使用高渗疗法。然而，我们没有发现ECMO患者行去骨瓣减压术的资料。
脑空气栓塞（CAE）
脑空气栓塞（CAE）是一种罕见但严重的ECMO并发症，与肺泡气潴留和低肺静脉压有关，其原因是ECMO回路的静脉回流减少、ECPR前创伤性胸部压缩、血管通路的空气进入、内窥镜检查、气囊阀面罩复苏造成的肺损伤和正压通气。CAE最常见的部位是蛛网膜下腔、实质和静脉窦。患者可能会出现急性神经症状，如局灶性神经功能缺损、昏迷、癫痫发作、突然血流动力学不稳定、脑病和头痛。CAE类似卒中的症状，应该进行CT检查。CAE通过支持治疗进行管理，包括容量复苏、氧合改善和癫痫发作管理。通过ECMO回路的流出将氧合器中的空气栓塞传递给患者的风险可通过使用含静脉气泡捕捉器的氧合器来降低，并通过保持回路压力高于氧合器中的气体压力来防止。
颅内出血
VA-和VV-ECMO的颅内出血的患病率相似，分别为2-18%和4-19%。ECMO患者脑出血的类型包括实质内出血（IPH）、蛛网膜下腔出血（SAH）和硬膜下血肿（SDH）。IPH是最常见的，其次是SAH和SDH。与AIS一样，ICH的时间特征并不明确。ICH的危险因素包括抗凝和抗血小板治疗的使用、女性、血小板减少、中心插管、高输血要求、大双腔VV-导管、ECMO持续时间、血流感染、肾功能衰竭和透析。这些危险因素大多与多器官衰竭、凝血障碍、大量输血和血小板减少有关。获得性血管性假性血友病综合征的内皮功能障碍始终是一个可能的因素，因为它总是发生在非脉冲持续血流泵。此外，抗凝联合抗血小板治疗可能增加AIS出血性转化的风险。
实际上，区分缺血性卒中和出血性卒中，除了临床病史和神经系统检查外，还需要进行脑部CT扫描。CT是检测出血的敏感工具，应及时进行。当怀疑脑动脉瘤或动静脉畸形或确定有血肿扩大危险的患者时，可考虑进行无创性颅内血管检查。脑血管造影可考虑在血液感染患者中寻找霉菌性动脉瘤或血管畸形。当经历过脑出血事件的患者成功地从ECMO中分离出来时，MRI可用于评估出血的病因和负荷。
脑出血的关键管理策略之一是通过停止抗凝、降低血压、控制癫痫发作管理、避免低血糖和发热以及提供支持性的紧急处理来预防出血性扩张。抗凝停止的最佳时间尚不清楚。非ECMO患者的建议是至少4周内避免抗凝，或在需要保护人工心脏瓣膜时2周。然而，由于ECMO患者是血栓形成风险最高的患者之一，只有少数报告显示使用肝素涂层的循环环路，无肝素VV-ECMO的可行性。在一个队列（n=32）中，在没有全身抗凝的情况下使用VA-ECMO，血栓栓塞的风险没有增加；然而，ECMO支持的持续时间少于2天。基于有限的证据，对于有ICH的VV-ECMO患者，在拔管前不进行全身抗凝是可以接受的，但仅限于短期，因为循环血栓可能需要泵和氧合器交换，卒中可能是失败的第一个迹象。
没有研究探讨ECMO期间抗凝的逆转。临床医生在考虑脑出血的大小和范围以及ECMO的血栓风险时，应仔细讨论其风险和益处。神经重症监护协会建议ICH患者紧急逆转抗凝治疗。然而，在准则的制定过程中没有考虑到ECMO，在例LVADs患者中，抗凝逆转被认为是可行和安全的。然而，LVADs不包括氧合器，这是ECMO环路中最容易血栓形成的部分。抗凝逆转可预防血肿扩大，但并非没有风险。
神经外科介入治疗ECMO相关性脑出血的作用有限，且死亡率高，抗凝、危重病和多器官功能衰竭增加了其疗效。尽管持续抗凝的危险作用和抗凝逆转后的血栓风险，但在没有其他治疗策略可用且风险-效益分析有利于手术的情况下，神经外科干预可能适用于严格筛选的患者。
可逆性后部脑病综合征
只有一个病例报告描述了一位VA-ECMO患者发生后可逆性脑病综合征（PRES）。经近红外光谱（NIRS）评估，VA-ECMO具有高度的脑自我调节障碍。即使通过调节ECMO流量来维持足够的脑血流量，也会注意到脑自动调节功能受损。PRES可能是缺血性和出血性卒中的潜在原因，因为它是由脑自我调节功能衰竭和内皮功能障碍引起的，这两种情况都发生在接受ECMO治疗的患者身上。由于缺乏报告，没有明确的管理建议。有必要进行额外的研究，以确定与ECMO相关的PRES的特征，并制定管理策略。
脑水肿与急性颅内高压
脑水肿是缺血性卒中和脑出血的严重并发症，与颅内压升高有关。尽管应鼓励对ECMO患者进行ICP监测的研究，但这种监测并不必要，因为颅内占位效应和脑疝的证据可以通过CT扫描和颅神经检查进行临床诊断，如其他脑损伤所示。使用侵入性ICP监护仪的一个限制是需要停止抗凝，这有其自身的风险。因此，ICP监护仪的放置应考虑暂时停止抗凝，以使临床医生能够充分处理急性颅内高压（AIH）。
应采用分步骤的AIH管理方法来改进结果。当所有人都被怀疑时，第一个措施是将床头升高到30度以上，以减少颅内压。反头底脚高位可避免股静脉-股动脉VA-ECMO套管扭结。过度通气是降低颅内压的一种快速方法。通过增加扫气流量将PaCO2降低到30mmHg也能有效降低ICP。高渗治疗可有效治疗脑水肿和AIH。高渗盐水和/或甘露醇可使渗透压急性升高并维持。增加颅内压的因素，包括激动、疼痛、癫痫和发热，应积极加以控制和避免。使用止痛药和镇静剂是有效的。常温或亚低温（很容易做到，但有风险，因为有可能加剧曾经出现的凝血障碍）可被视为防止发热的血管舒张作用及其对颅内压的影响。异丙酚和巴比妥酸盐可降低难治性AIH患者的脑血流量和脑氧代谢率。AIH的最终和最有效的治疗方法是去骨瓣减压术。然而，神经外科干预的效用和益处尚不清楚，而且由于需要ECMO支持的患者潜在的严重危重疾病，这种激进的干预应该慎重考虑并谨慎使用。
脑死亡
在接受ECMO的患者中，没有标准化的方案或指南来评估脑死亡。呼吸暂停测试可能是有挑战性的，因为ECMO患者可能有血流动力学不稳定性和严重的酸血症，并且在呼吸暂停测试被认为不安全或困难时，没有选择辅助测试的指南。对8项研究（主要是病例报告）的系统回顾表明，通过减少气流量或添加外源性CO2的呼吸暂停试验可以作为ECMO患者脑死亡标准的一部分。在血流动力学不稳定的情况下，脑电图、脑血管造影和核扫描是首选的辅助检查。ECMO患者的脑死亡测定需要标准化的实践指南。
癫痫和抗癫痫药物
1-6%的ECMO患者报告有癫痫发作。考虑到昏迷病人的脑电图没有系统的监测，在ECMO期间常规使用麻醉药，而且脑损伤在这类病人中很常见，这些值可能被低估了。昏迷病人应连续监测脑电图，以排除非创伤性癫痫发作。
ECMO支持的患者药物治疗受药物动力学和药效学改变的影响。ECMO管路可以隔离药物，从而增加分配的体积，但随着时间的推移，循环环路饱和。停止治疗后，环路可能继续释放隔离药物，造成不可预测的影响。亲脂性和高蛋白结合的药物，如异丙酚和咪达唑仑，特别容易受到这种变化的影响。其他亲脂性抗癫痫药物包括卡马西平、硫加宾、非巴马酸和苯巴比妥。相反，在ECMO启动溶液（如血浆或生理盐水）开始时，初始的分配体积增加会影响亲水性抗癫痫药物（如加巴喷丁），导致亚治疗浓度和潜在的治疗失败。
ECMO患者抗癫痫药物剂量的数据有限。如有可能，应进行治疗药物监测，但药物也应定量至抑制癫痫发作。由于上述隔离，增加高脂或高蛋白结合药物（如异丙酚和咪达唑仑）的维持剂量非常重要。在一项研究中，只有13%的基线咪唑安定在ECMO开始后24小时被检测到。或者，亲水性抗癫痫药物可能需要更高的负荷剂量。一个病例报告表明，ECMO对左乙拉西坦的去除效果最小，其分布体积小，蛋白质结合较少。当实施剂量递增时，临床医生应在ECMO停药时预测到剂量减少的必要性，考虑到预期的分配量减少。
ECMO期间镇静剂和镇痛剂的使用
在ECMO支持下，在危重成人中达到所需的镇静水平是一项挑战。重症监护医学学会关于疼痛、躁动、镇静、谵妄、不动和睡眠中断的管理指南并没有为ECMO患者提供建议。根据ELSO的说法，在插管和管理的最初12到24小时内，镇静药物应滴定到轻度麻醉的程度。24小时后，为了评估神经系统状况，应停止所有镇静和阿片类药物。但没有建议长期服用镇静剂。如果ECMO启动后不再需要机械通气，镇静要求可能会降低。
关于病人使用的最佳镇静剂或止痛药知之甚少。一项研究表明，在ECOM开始24小时后，只有3%的芬太尼初始剂量可被检测到。这一发现是值得注意的，因为芬太尼的短暂半衰期使其成为重症监护环境中最常用的镇静剂。然而，鉴于其在ECMO患者中的高清除率，它可能不是最佳选择，因为需要比正常剂量高得多。另一方面，ECMO回路在24小时内并没有实质性地改变吗啡的浓度（低亲脂性和蛋白质结合）。因此，如果需要阿片类药物用于ECMO患者的镇痛或镇静，使用吗啡可能是合理的。如果出现肾功能衰竭，氢吗啡酮可能更好。咪唑安定可能是优选的苯二氮卓类药物，尽管ECMO管路中的封存导致较低的血浆水平。异丙酚是一种高亲脂性的药物，可能不是一个好的选择，因为一些研究报告说，98%的异丙酚在ECMO患者输注40-分钟后会丢失。同样，一项研究报告显示，在24小时内，有近93%的右美托咪定丢失，这并不奇怪，因为它具有高亲脂性和高蛋白结合性。
ECMO期间神经功能监测
床边神经功能监测有可能通过早期发现和对广泛的损伤进行适当的干预而影响预后。最近一项无创性神经功能监测（连续脑电图、体感诱发电位、经颅多普勒（TCD）和神经影像学）对ECMO患者的前瞻性研究描述了标准化的神经监测方案及其对神经功能预后的诊断和预测的影响。标准化的无创神经监护在ECMO中是可行的，并且显示出较高的神经并发症率，但是需要更多的研究来确定神经监护在ECMO患者中的具体应用。对于非昏迷的“稳定”ECMO患者，床边神经系统检查是评估可能发生的急性神经系统变化的基础。一些与ECMO相关的神经功能监测试验包括：
TCD监测
TCD实时检测脑血流动力学变化，是目前唯一能够实时检测微栓子信号（MES）的方法。对ECMO人群特异性的病理学发现包括脑血流障碍，它可能预示着脑死亡的进展，以及导致脑梗死的微栓子。脑梗塞是由周围动脉插管和拔管时动脉上的微栓子引起的，或是由VV-和VA-传导通路或插管内的血栓形成引起的。以前发表的研究没有涉及ECMO回路血栓及其与TCD信号的关系，特别是动脉侧。此外，这些研究没有报告核磁共振扫描或认知结果，这可能是更合适的神经结果测量。关于TCD监测的频率和持续时间的数据是有限的。很少有实用的TCD监测协议（例如，每隔一天例行或每天，如果MES阳性）被报道。因此，需要对TCD-MES及其与脑损伤的关系进行MRI研究，才能提出建议。
NIRS
脑近红外光谱可用于无创性测量脑氧饱和度和监测脑自动调节连续的；但是，数据是有限的。近红外光谱技术已证明与先前验证的基于TCD的方法在评估昏迷患者的脑自动调节方面有很好的一致性。在ECMO期间进行的一项小规模NIRS（双额叶）研究显示，有可能识别神经系统并发症并指导干预措施。
神经影像
建议对昏迷或在评估镇静状态时表现出局灶性神经功能缺损的ECMO患者进行CT脑研究（包括便携式CT）。CT检查对后颅窝脑缺血低敏感，出血高敏感。在ECMO患者中获得MRI扫描可能是一项很有挑战性的工作。然而，最近一系列在ECMO支持后接受MRI检查的患者发现弥漫性脑微出血，类似于一些LVADs患者的发现。
分子标记物
关于血浆生物标记物预测成人ECMO患者神经功能预后的文献很少。一个已经被研究的生物标志物是神经元特异性烯醇化酶（NSE）。NSE在ECMO中的临床意义尚不清楚，因为NSE对溶血非常敏感，这在ECMO患者中很常见。脑内生物标志物的研究是有限的，因为CNS的复杂性及其众多的功能使得不能仅基于一种或两种蛋白质来预测结果。Bembea等人报道，与不良预后相关的脑特异性蛋白的组合增加了预后预测的敏感性和特异性。
电生理学
心搏骤停患者双侧体感诱发电位N20中位缺失和恶性脑电图是功能不良预后的可靠指标。然而，对于接受ECMO的患者的电生理检查的可靠性知之甚少。今后在ECMO支持下对昏迷患者进行连续脑电图的研究，可能有助于确定脑损伤的程度，监测患者的癫痫发作和脑功能。
ICP监测
ICP监测很少应用于ECMO患者，因为其存在抗凝停药和ICP监护仪放置的风险。因此，这方面的文献很少。在一个病例报告中，在放置ICP监护仪的过程中，甲磺酸钠维持抗凝作用，根据得到的数值，脑灌注压维持在大于70mmHg。然而，放置ICP监护仪应慎重考虑，因为目前没有数据表明ICP监护仪可以改善ECMO患者的预后。
结论
我们对目前指导ECMO患者神经评估和管理的研究和最佳实践的回顾分析得到了很少或低质量的证据。随着ECMO使用的全面增加，改善预后可能取决于精确定义神经系统并发症的范围和类型。只有考虑到脑循环的动态变化和ECMO期间发生的病理生理变化，才能设计监测方案和干预措施。
长按识别后
