药物代谢酶即药酶,也称肝微粒体混合功能氧化酶,主要存在于肝细胞平滑肌内质网内,由血红素蛋白(P)、黄素蛋白(NADPH-细胞色素C还原酶)及磷脂三部分组成,相对分子质量00～。P酶系由Klingberg和Gorfinkle在年发现的,由于它在还原状态下可以与CO结合,并在波长为nm时有最大吸收峰[],并因此而得名。
P还原酶（CytochromePReductase，CPR）是FMN/FAD黄素蛋白。哺乳动物中的CPR从N端至C端由FMN结合域、连接域、FAD和NADPH结合域组成。[]
图.P还原酶结构域的三维结构
P酶系结构特点：细胞色素P与一氧化氮合酶(NOS)一样都是以硫醇盐结合血红素为活性中心催化氧原子转移的氧化还原酶,都需要亚铁血红素(HEM)活化氧，活性中HEM的铁离子一侧与半胱氨酸的硫络合,另一侧可与水中的氧分子络合。细胞色素P中绝对保守的半胱氨酸与催化活性中心亚铁血红素中铁元素形成硫醇盐离子键,成为铁的一个配体[3].
数十个细胞色素P晶体结构显示不同种属间的序列差异较大,但其三维结构高度保守。所有细胞色素P都基于序列维持整个结构折叠弯曲的相似，其二级结构用典型细胞色素P折叠命名法标示,如图所示的PStaP的折叠结构和对应折叠弯曲结构的名称。[4]
图.StaP未结合底物的晶体结构
P酶系主要作用：CYP-主要是通过“活化”分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药物的分子中引入氧[5]。
图3.细胞色素P催化氧化过程
二、主要药物代谢酶分子代谢特征与结构CYP是Ⅰ相代谢酶,可催化多种药物、前毒物、前致癌物等外源性物质氧化和还原代谢和类固醇激素、花生四烯酸等内源性物质的合成和代谢。CYP是一超基因家庭,编码多种酶蛋白,人体内CYP酶主要存在于肝脏和小肠中,其中参与药物代谢的主要CYP依次是CYP3A4、CYPD6、CYPC9、CYPC9、CYPE[6]
.CYP3A4图4.CYP3A4三维结构示意图
人体内的CYP3A有CYP3A3、CYP3A4、CYP3A5及CYP3A7共四种亚型[i]，是人体最重要的代谢酶，与临床/3以上药物代谢有关。CYP3A基因位于人类第七号染色体q.3-.,编码CYP3A4的cDNA是NF0,对人肝脏mRNA检测结果发现CYP3A4有3个转录起点,CYP3A4基因包括3个外显子和个内含子,主要调控其转录及表达结构区位于5′端第一个外显子及最后一个外显子,分别含有启动序列ATG及终止序列TGA,启动区域含有TATA盒式结构和基础转录元素(basaltranscriptionelement,BTE)。CYP3A有广泛的底物,其中CYP3A4的底物较多,且十分复杂，其代谢底物的种类和数目较其他P酶都要多。CYP3A4底物种类的多样性表明此酶有可能可以同时代谢几种化合物。据统计大约38个类别共50多种药物是CYP3A4的底物[7]。
英国Astex技术公司的研究人员在《科学》杂志网络版上公布了细胞色素P3A4(CYP3A4)酶的晶体结构在此次研究中,研究人员测定了CYP3A4在3种不同情况下(未与其他化合物结合、与底物孕酮结合,以及与抑制剂甲吡酮结合时)的晶体结构（如图A，B，C）[8]。
.CYPD6图5.CYPD6三维结构示意图
CYPD6是迄今为止发现最具有遗传多态性特征的代谢酶,尽管它只占肝CYP酶蛋白总量的%,但却能代谢临床上近0%～5%的药物且有较大的个体差异。CYPZD6作为一种重要的P系氧化代谢酶,参与多种药物的氧化代谢,且对手性药物的代谢呈现立体选择性[9]。
CYPD6的底物至今已发现有近百种,包括多种抗心律失常药、β受体阻滞剂、抗高血压药、抗抑郁药以及抗精神病药等。尽管CYPD6代谢的底物性质各异,但它们在距氧化位点5～7处几乎都有一个氮原子。
图6.经CYPD6代谢的药物
3.CYPC9图7.CYPC9三维结构示意图
许多物质均可以作为CYPC9底物,如甲苯磺丁脲、华法林、苯妥英、非甾体类抗炎药、噻吩利尿酸、磺胺类抗菌药磺胺甲基异恶唑、镇静催眠药如环己烯苯、巴比妥;拟精神病药四氢大麻酚;抗疟药58C80;抗肿瘤药环磷酰胺;性激素孕酮睾丸酮;前致癌物多环芳香族碳氢化合物;致突变剂杂环胺类;非肽类血管紧张素II受体AT拮抗药洛沙坦,新型HIV-蛋白酶抑制剂amprenavir等。上述药物经CYPC9代谢后,有些活性减弱,如磺胺甲基异戊唑、S-华法令等,有些则活性增强,如抗肿瘤药环磷酰胺[i]
4.CYPC9图8.CYPC9三维结构示意图
CYPC9是CYP家族中最重要的药物代谢酶之一,主要存在于肝脏微粒体内,许多内源性底物、以及临床上大约%的药物都由其催化代谢。
经CYPC9代谢的药物主要包括以下几类:抗癫痫药、质子泵抑制剂、抗抑郁药、镇静、催眠药、抗真菌药等。
5.CYPE图9.CYPE三维结构示意图
CYPE最早于年从兔肝微粒体中分离纯化出来,其特征为能被乙醇诱导,并命名为PLM3a。人的CYPE的相对分子质量为,广泛分布于体内组织(脑、肾、肺和小肠等),其中肝脏为主要表达器官。在肝脏,CYPE虽表达于整个肝小叶,但位于中央静脉周围的肝细胞CYPE水平较汇管区肝细胞高出30倍[0]。
目前已经确定为CYPE的底物多达75种,其中大部分为前致癌物和前毒物,少部分为药
物[}。
图0.细胞色素PCYPE常见底物及其诱导剂和抑制剂
6.CYPA图.CYPA三维结构示意图
CYPA在肝组织中有特异性表达，在肠道、脑、肺等组织中也有少量分布。,芳胺、杂环胺及一些含卤烃化物均是CYPA重要底物,同时也是代谢某些黄嘌呤类药物如丙米嗪、普奈洛尔、氯氮平、茶碱、咖啡因重要同工酶。CYPA参与咖啡因、华法林、茶碱、美西律、维拉帕米、硝苯地平、他克林等0多种药物的代谢过程,同时也负责一些内源性激素的羟化反应,此外,CYPA在一些前致癌物和前毒性物质的体内活化过程中也起重要作用。CYPA活性的个体差异大,可受吸烟、药物、基因等因素的影响。[]
7.CYPA6图.CYPA6三维结构示意图
CYPA6基因位于9号染色体q～q3.,含有个碱基对,包含了9个外显子,CYPA6约占整个P酶系统的5%,香豆素是CYPA6特异性的底物,能被CYPA6代谢为7-OH香豆素排出体外,直到现今都一直用代谢香豆素的能力将CYPA6活性分为强代谢个体(extensivemetabo-lisms,EMs)或者弱代谢个体(poormetabolisms,PMs),用来评估个体间CYPA6活性的差异。尼古丁是另外一个被CYPA6特异性代谢的物质,在人体几乎70%～80%的尼古丁被CYPA6代谢为无活性的可替尼[3]。此外,CYPA6还能代谢SM-50、氯美噻唑、丙戊酸等临床药物。
上述7种与药物代谢有关细胞色素P酶代谢底物、诱导剂和抑制剂见图3[5]
图3.
参考文献：
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