沙利度胺的作用机制（下）
ShuangZhou,FengfeiWang,Tze-ChenHsieh,JosephM.Wu,ErxiWu
CurrMedChem.;20(33):–
沙利度胺致畸相关的自由基介导的脱氧核糖核酸损伤在沙利度胺抗癌作用中有可能发挥重要的作用。沙利度胺的氧化应激假说来自于一项关于兔的研究，由Parman和同事率先发现，服用沙利度胺致畸的兔子胚胎DNA出现诱导氧化，同时观察到治疗前服用N-叔丁基-α-苯基硝酮（PBN），一种自由基自旋捕集剂，可以避免该DNA氧化的发生。Hansen等进一步推测沙利度胺能够诱导自由基的产生，导致氧化还原微环境物质选择性的改变，随后减弱NF-κB转录因子介导的基因表达。汉森和同事对兔的胚胎进行研究，结果表明沙利度胺首先消耗谷胱甘肽，降低NF-κB的表达；同时降低启动和维护肢体生长发育调控基因的表达，如基因Twist，调控细胞谱系分化方向和分化的转录因子，及生长因子包括FGF8和FGF10。Knobloch和同事发现，沙利度胺诱导的氧化应激能够增强骨形态发生蛋白（BMPs）信号，导致BMP靶基因和WntantagonistDickkopf1上调，随后抑制Wnt/β-catenin信号通路。由于Wnt/catenin信号的异常经常参与不同种类的肿瘤进展，沙利度胺通过诱导氧化应激干扰BMP/Dkk/Wnt信号通路，是沙利度胺发挥作用的关键。
沙利度胺对化疗耐药癌细胞增殖的抑制存在严格的浓度依赖性，例如，多发性骨髓瘤细胞。这些作用也许和沙利度胺抑制IL-6的产生有关系，IL-6是多发性骨髓瘤、DNA合成和细胞周期进展的主要生长因子。同时，沙利度胺也可以增加癌细胞对凋亡的敏感性，通过下调抗凋亡蛋白Bcl-2，加强对Fas诱导的细胞凋亡的敏感性，下调NF-κB的活性。Keller和同事证实沙利度胺发挥其药理活性，部分是通过抑制IL-1和半胱天冬酶-1实现的。在线粒体水平，沙利度胺负责依赖c-Jun末端激酶（JNK）机制细胞色素C的释放，和第二线粒体衍生的半胱天冬酶激活剂（Smac）进入细胞质，随后调节半胱天冬酶-8介导的细胞凋亡。
Ito和同事发现了沙利度胺的直接作用靶点是CRBN，这一发现对沙利度胺的机制研究具有非凡的意义。Ito和同事将沙利度胺固定在由素体-甲基丙烯酸缩水甘油酯（FG）珠基团产生的新亲和珠，他们从人细胞系纯化出二胺结合分子，确定了CRBN直接与沙利度胺结合，同时，损伤DNA结合蛋白1（DDB1）通过CRBN与沙利度胺结合。作者进一步发现CRBN与DDB1、Cullin-4a（Cul4A）和Roc1共同构成了E3泛素连接酶复合物，沙利度胺作为E3抑制剂，抑制CRBN自身泛素化，而CRBN又是肢体生长所必需的。该假设有助于理解沙利度胺的致畸性，同时和沙利度胺的抗肿瘤作用也许有联系。近期，Zhu和同事验证了CRBN在沙利度胺作用于骨髓瘤细胞时扮演的角色。
令人惊讶的是，CRBN被证明是度胺类药物抗癌特性一个重要因素，敲除CRBN的骨髓瘤细胞对该类药物有耐药性。最近，Broyl和同事也证实初治多发性骨髓瘤CRBN高表达的患者，采用沙利度胺维持治疗能够取得更长的PFS。
因此，多种机制共同构成了沙利度胺的抗癌作用，然而，这些通路相互连接的方式有待进一步观察。另外，沙利度胺抗肿瘤是否存在其他的机制有待进一步的观察。
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