美国FDA正式批准依生生物的免疫疗法药物在治疗肝癌适应症的孤儿药资质！这是世界上最权威的机构对依生生物这一创新免疫药物治疗癌症的最权威认可！也是依生生物历史上在新药研发领域的重要里程碑！
美国孤儿药开发的政策、策略与实践1孤儿药的定义和开发意义孤儿药（orphandrug）是用于预防、诊断、治疗罕见病和罕见状态的诊断试剂、疫苗、药物、医疗器械等。罕见病，顾名思义，是指患病率非常低的一类疾病，一般具有以下特点：①多为严重威胁患者生命和健康的疾病；②80%的罕见病是由遗传缺陷引起的；③具有较强的区域性发病特征。世界卫生组织（WHO）将罕见病定义为患病人数占总人口0.65‰～1‰的疾病或病变。各国及地区通常根据患病人群的比例或总数来定义罕见病（见下图）。根据美国国立卫生院（NIH）的统计，目前已确认的罕见病约有种，约占人类疾病总数的10%。虽然单种罕见病的患者群体很小，但就总体而言，罕见病患病人口却占不小比例。据统计，仅在美国罕见病就影响着万人口（约占美国总人口的10%)。罕见病又通常是非常严重甚至致死性疾病。因此，开发孤儿药对病人和社会意义重大。在没有政策倾斜的情况下，医药公司不愿开发孤儿药，主要是因为：①罕见病往往病因复杂，研发难度较高；②孤儿药针对的人群较少，上市后的销售收入很难抵消药品开发上市的成本。因此，大多数罕见病仍然缺乏有效治疗，目前全球范围内仅5%的罕见病有药可治。为了弥补这一缺口，孤儿药的开发在欧美受到了政府的高度重视和实质性的鼓励资助。政策的辅助不仅让患者和社会受益，也让孤儿药开发药企获得了丰厚的经济收益，开发孤儿药甚至已成为医药公司重要的发展策略。从投资回报的角度，开发孤儿药具有以下优势（见下图）：①开发费用低，III期临床费用约为非孤儿药的一半；②高定价，在美国，孤儿药的价格完全由市场决定，企业可以按市场所能接受的最高价格定价，故企业为了弥补市场容量小的损失，孤儿药产品的销售价格一般较高，约为非孤儿药定价的6～7倍；③高盈利，孤儿药的投资回报率高，比非孤儿药的高约一倍；④开发周期相对较短，因各种有利的审评政策，缩短了孤儿药的上市审批时间。2美国孤儿药政策及优势美国作为第一个正式颁布孤儿药法案的国家，已经形成了一套完整的激励政策体系和受理审批程序，FDA在法案颁布的三十多年来积累了丰富的孤儿药审评经验。加之美国作为全球最大的医疗市场，具有完善的支付系统和丰富的市场资源。因此，美国是孤儿药战略实施的首选国家。2.1美国孤儿药法案和激励政策美国在年就颁布了《孤儿药法案》（theOrphanDrugAct，ODA），至今已多次修订，从法规政策体系来讲相对完善。在《孤儿药法案》及相关激励政策的执行和管理过程中，孤儿药的管理制度极大地促进了美国孤儿药的研究与开发。美国对孤儿药研发的激励政策主要体现在以下几个方面。2.1.1税收抵免孤儿药临床试验费用的50%可以作为税收抵免，并可向前延伸3年，向后延伸15年。2.1.2新药申请费免除美国FDA规定孤儿药的新药申请（newdrugapplication，NDA）费用可以免除。例如，美国FDA在财政年的NDA费用为万美元/药。2.1.3研发资助自年以来，美国FDA其孤儿药资助计划已资助了多项临床研究，其中有45个孤儿药已获得FDA的上市批准。FDA对孤儿药的资助预算为万美元/财政年，其中，I期临床研究最多可获得25万美元/年×3年的补助，II期、III期临床最多可获得50万美元/年×4年的补助。2.1.4市场独占权已认定的孤儿药经美国FDA批准上市后可享有7年的市场独占权（从NDA/BLA批准开始算起），该保护不受专利的影响。在此期间，FDA不再批准针对相同适应证的同分子结构药物，除非该药被撤回，或该药的持有者许可，或该药供应不足，或新申报的药物更具临床优越性。2.1.5优先审评券优先审评券（PRV）是美国FDA对成功开发儿童罕见病药物企业的奖励，使用该券可使开发商其他任何药物获得优先审评资格，从而使该药物的审评周期从标准的10个月缩短为6个月。开发者也可将该券卖给另外一家公司。年8月，美国联合治疗公司(UnitedTherapeutics)将其优先审评券转让给了美国生物技术巨头艾伯维（AbbVie），其转让价格达到了惊人的3.5亿美元。优先审评券价值可见一斑。2.2明确的孤儿药资格认定程序美国对于孤儿药的注册采取“身份认定+上市审批”的方式（简称两步式）。企业在提交NDA前，针对其产品向美国FDA提出孤儿药身份认定申请，ODA的孤儿药认定标准为拟申报药品的适应证为在美国患病人数少于20万(约占总人口的0.75‰)的病种或多于20万人但其治疗所用药品在美销售额无法抵偿药品研发上市成本的疾病。为了证明药物符合以上标准，企业必须向FDA下设的孤儿药研发办公室（OOPD）提供一系列资料，OOPD在受理后的90日内对其进行审核；评审内容包括申请书的科学性、罕见病的流行率等，如认为申请适当，则指定该药物或生物制品的孤儿药产品资格。获得美国孤儿药资格认定的药物即可享受税费优惠、研发资助、快速注册等优惠政策。如果该药物被批准上市还可获得市场独占权。2.3丰富的管理经验和审评灵活性美国FDA针对孤儿药审评具有丰富的经验和高度的灵活性，截至年6月30日，FDA的孤儿药身份认定数据库中，共批准孤儿药个，涉及相关适应证项。过去5年中，美国FDA下设的药品评价和研究中心（CDER）批准的所有新药中孤儿药约占30%～40%。这一方面说明企业对孤儿药的研发热情持续高涨，另一方面也间接说明了美国孤儿药政策对孤儿药研发的倾斜，以及FDA在孤儿药审评方面具有很大的灵活性。也就是说，具有孤儿药身份的新药本身就更容易得到相对较低的市场准入门槛。美国FDA审评灵活性的另一表现是评审时间的加快。美国虽未建立专门的孤儿药的加快评审政策，但由于孤儿药的自身特点，其建立的严重疾病新药加快评审政策常被应用于孤儿药，这些审评措施包括快速通道认定、突破性疗法认定、加速审批、优先审评认定等（见下图），大大缩短了孤儿药的审评时间，孤儿药平均获批时间约为非孤儿药的80%。孤儿药相对宽松的准入条件和缩短的获批时间将是中国药企走向世界的一条捷径。
3美国孤儿药开发的策略3.1通过药物重定位开发孤儿药药物重定位是开发孤儿药的重要途径，而且在美国的孤儿药政策下尤为有效。药物重定位，通俗的说就是老药新用，老药由于具有已获批的安全性数据和已掌握的生产过程，因而大大降低了企业的研发难度、周期和风险，因此是孤儿药开发的捷径。药物重定位成孤儿药的例子不甚枚举，经典案例如Sildenafil（西地那非）最开始作为治疗心血管疾病药物研发，研发过程中发现ED适应证，后开发成抗ED药物（Viagra），专利到期前，重定位为治疗罕见肺动脉高压药物（Revatio）。重定位也可用于停产的老药。例如Thalidomide（沙利度胺）最先作为镇静剂，由于著名的反应停事件被叫停，在年和年又分别被批准用于治疗罕见病麻风结节性红斑和多发性骨髓瘤，近期的研究成果显示沙利度胺有可能成为难治性克罗恩病的有效药物。为了支持药物重定位开发，美国FDA设有罕见病重定位数据库（rarediseaserepurposingdatabase，RDRD）以供研发者参考。目前FDA批准的同时拥有孤儿适应证和普通适应证的药物共有51种。另外药物如果通过重定位开发出新的罕见病适应证，根据《21世纪治疗法案》的OPEN条款，已上市药物的市场专营权可延长6个月。因此孤儿药重定位策略在美国的孤儿药政策下十分适用。3.2利用定义的地域差异优先开发孤儿药罕见病是一个区域性概念，在美国定义为罕见病，在其他国家也许是常见病。因此在美国开发的孤儿药在其他国家和地区的潜在市场可能很大，例如，年肝癌在美国的患者人数为，属于罕见病范畴，而中国肝癌患者占全球发病人口的50%（年全球肝癌的发病人数约为）[4]，显然，肝癌药物在中国具有巨大的市场。被美国FDA批准的药物相对也比较容易进入其他市场，只要选对适应证，就能通过美国孤儿药政策实现“曲线救国”，如CFDA号文第七条陈述“申请人在欧盟、美国药品审批机构同步申请注册的药品，实行单独排队，加快审评审批”。因此，利用孤儿药定义的地域差异，是进行全球化同步开发的策略之一。北京最权威的治疗白癜风中医医院北京中医院治疗白癜风多少钱
