临床及法医毒理学ofZ-drugs
一、概述
唑吡坦(zolpidem)、佐匹克隆（zopiclone）、扎来普隆（zaleplon）是治疗失眠的常用非苯二氮卓类药物，通常被称为“Z药”（三种药物都以英文字母Z开头）。失眠是一种在机制上还没有完全清楚、在治疗上还没有完全解决的疾病，可使患者生活、职业能力受损、还可因偶发事故致躯体受伤、并可加重躯体疾病。在英国及北美，失眠的诊断率约为5-15%，超过40%的人群遭遇过白天嗜睡。部份研究认为，北美三分之一的老年人使用Z药或苯二氮卓类治疗睡眠障碍，统计学数据提示了老年人使用安眠药的惊人风险。
使用苯二氮卓类（BDZ）治疗失眠已经数十年。自年代，由于先前药物的显著不良反应而开始使用非苯二氮卓类。Z药无论是在药效学还是药代动力学特性上都比苯二氮卓类具有显著的优势：Z药可缩短睡眠潜伏期、改善睡眠质量，因而具有良好的安眠作用。唑吡坦、右佐匹克隆（佐匹克隆的对映体）被FDA(FoodandDrugAdministration、FDA)批准商用。
二、苯二氮卓类与Z药的临床差异
理想的抗失眠药物应该是在夜晚有强烈的镇静作用，但在白天不残留镇静。传统的苯二氮卓类由于其不良反应而促使镇静-催眠药物的研发。口服苯二氮卓类能达到充分的镇静及催眠作用，但常常改变睡眠结构，缩短深睡眠(stage3和4)，并可引起依赖、耐受及戒断。此外，苯二氮卓类还可能因为白天镇静而带来诸如认知及精神运动功能受损的风险。与BDZ相同，Z药激动γ-氨基丁酸A(γ-aminobutyricacid-typeA、GABAA)型受体。Z药的作用时间及半衰期短，不影响整体睡眠结构，白天的残留效应较少，在临床上较BZD更有优势。
早期的临床试验及临床经验认为，Z药不良反应更少，依赖及滥用的可能性小。但近15年来，随着Z药一些奇怪的、对复杂行为影响的报道，使得药物监管部门发布警告，并提出限制使用措施。
三、Z药的药理学特征
BZD主要通过非选择性地结合GABAA受体复合体的亚型ω1(BZ1)及ω2(BZ2)而发挥镇静催眠作用。GABA是中枢神经系统（CNS)中的一种主要抑制性神经递质，BZD与GABAA受体亚型结合后，增加氯离子通道的开放频率。BZ1受体包含α1β1-3γ2亚型，而BZ2包含α2,3,5β1-3γ2亚型。α1受体亚型分布于整个大脑，镇静及健忘主要通过α1受体亚型介导；α2andα3受体亚型似乎与睡眠调节及抗焦虑有关。Z药与BZD结合同一位点，两者均通过GABA产生作用（GABA能）。Z药似乎与不同的GABAA受体异构体结合。
1、唑吡坦
是一种咪唑嘧啶类药物。
主要通过激活GABAA(BZ1)受体上的α1亚单位发挥作用，在某种程度上还可激活α2andα3，很少激活α5。唑吡坦具有镇静及催眠作用，但抗焦虑作用弱。常用剂量为睡前10mg，老年人或肝损患者推荐剂量为5mg。唑吡坦还有缓释剂型(12.5and6.25mg)，用于睡眠维持。据患者的年龄、合并疾病情况、药代动力学特性（即释或缓释），其疗程通常为1—6个月，多种临床试验显示唑吡坦对失眠的疗效与短效及长效苯二氮卓类的疗效相当，能改善入睡、睡眠时间及睡眠质量。
2、佐匹克隆
是一种化学结构不同于唑吡坦、苯二氮卓类、或其他中枢镇静药的环吡咯酮类药物。
药效学及药代动力学特征与唑吡坦相似。平时使用的是两种对映体的外消旋混合物，其中之一的S对映体——右佐匹克隆（eszopiclone）己在美国上市。佐匹克隆选择性地激动GABAA受体的α1亚单位，对α1激动的待续时间是Z药中最长的，可以比得上某些短效的苯二氮卓类。佐匹克隆既可用于睡眠诱导，又可用于睡眠维持。右佐匹克隆与外消旋混合体的区别在于它对α2及α3亚单位的作用更强。
佐匹克隆的R-对映体对α1亚单位的作用更强，可能因此增加镇静及残留效应。
3、扎来普隆
是一种吡唑并嘧啶药物。
具有独特的受体亲和力及药代动力学特性，在某些特定的睡眠障碍中可发挥其作用。主要通过选择性地结合BZ1受体α1而产生疗效，但对α2及α3的亲和力低。是一种超短效的Z药，在缩短睡眠潜伏期方面有优势，可在上床后入睡失败时服用。
扎来普隆，虽然不适合睡眠维持，但可在午夜醒后服用。
四、Z药的药代动力学
三种Z药的药代动力学相似，吸收快，半衰期短。这些特征决定它们是理想的安眠药，迅速达到峰浓度利于缩短睡眠潜伏期，快速清除则利于残存的不良反应最小化，而短效苯二氮卓类的清除半衰期在8–10h。但半衰期太短对于需要睡眠维持的患者而言可能是个问题，Z药的药代特性见表下表。
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