AndreaPace,VeronicaVillani
NeurologyUnit,ReginaElenaNationalCancerInstitute,ViaElioChianesi,53-Rome,ItalyCorrespondenceto:AndreaPace,MD.NeurologyUnit,ReginaElenaNationalCancerInstitute,ViaElioChianesi,53-Rome,Italy.Email:pace
ifo.it;VeronicaVillani,MD.NeurologyUnit,ReginaElenaNationalCancerInstitute,ViaElioChianesi,53-Rome,Italy.前言
发达国家原发的恶性脑肿瘤(braintumors,BTs)年发病率男性约为5.8/10万,女性约4.1/10万。尽管采取了包括手术、放疗及化疗的多模式治疗手段,这类患者的预后依然很差。其中神经胶质瘤的预后最差,WHOIV级胶质母细胞瘤预期生存仅仅12~15个月,WHOIII级间变神经胶质瘤的预期生存也仅有2~5年(WenandKesari,;Stuppetal.,)。至今,需要姑息治疗的神经肿瘤患者在放弃治疗和疾病晚期时的记录文件并不充分。这类患者从确诊到生命终结(endoflife,EoL)的治疗需求很高,但是却往往被低估甚至被忽略了(Fordetal.,)。随着疾病进展,神经系统及心理的症状也逐渐加重,同时这种治疗需求也不断提高(Cattetal.,)。而这往往会诱使医疗护理提供者医院进行治疗。
BT患者不同于其他癌症或者其他神经系统疾病的人群,他们需要一种特殊的姑息治疗。研究提示这是一类具有复杂需求的特殊群体(Ostgatheetal.,)。改善这类神经系统肿瘤患者的护理治疗已经达成了一致共识,对于神经系统肿瘤领域的姑息护理和EoL决策理念亟待改善。而对于这部分患者的支持性护理仍然缺乏循证医学证据。
随着越来越多有效治疗手段的开展,为BT患者提供医疗护理,从而能够有效、合理的支持由于肿瘤所导致的症状和并发症,正在变得更加重要。支持性护理包括很多内容,比如瘤周水肿的控制、静脉血栓栓塞(venousthromboembolism,VTE)、癫痫、康复、抑郁、机会性感染、心理支持/沟通、临终护理策略等等。神经系统肿瘤患者姑息治疗的主要目的在于控制因疾病所导致的症状,尤其是对于分级较高的肿瘤以及临终患者。因此需要由训练有素的神经肿瘤团队进行特殊的、多学科姑息干预,包括有效的疼痛处理、意识不清、焦虑、亢奋以及癫痫的处理,从而能够使患者平静安详的走向死亡。
本章我们将提供一些数据,能够为将来的有效临床治疗打下基础。
症状控制水肿
BT患者瘤周水肿的机制主要为血管源性,主要是由于体液通过血脑屏障(blood-brainbarrier,BBB)进入了脑实质的细胞间隙(KaalandVecht,)。很多学者提出了多种假说来解释BT患者BBB的通透性为何增加,其中之一认为原因在于血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)的异常分泌(CriscuoloandBalledux,;KaalandVecht,)。瘤周水肿会导致异常并且升高颅内压,继而引起一些疾病相关的症状和体征,对患者病情不利(Gomesetal.,)。
恶性脑肿瘤血管源性水肿多是胞外水肿,起源于脑血管通透性增加(CriscuoloandBalledux,)。类固醇类药物可以降低血管通透性,是目前瘤周水肿唯一的治疗手段(Gomesetal.,)。最常使用的药物是地塞米松,半衰期较长(36~54h)且能够降低盐皮质激素作用(FrenchandGalicich)。但是长时间使用甾体类激素会产生很多副作用,包括库欣综合征(肥胖、满月脸)、糖耐受、类固醇性肌病、精神障碍、机会性感染等(尤其是肺孢子菌肺炎(pneumocystisjiroveciipneumonitis,PJP))以及骨质疏松、精神症状、肾上腺功能减退及继发的下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamo-pituitary-adrenal,HPA)轴抑制(KountzandGalicich,;Weissmanetal.,;KaalandVecht,)。地塞米松的治疗有经验可循,初始治疗剂量一般为4~16mg,但也有报道最高可达50~mg。12~48h后评估神经系统症状改善(Gomesetal.,)。临床实践中皮质醇激素的剂量需按照患者的症状予以调整,通常伴随神经症状的改善需要逐步减量。突然减量容易引起包括肌痛/关节痛在内的身体疼痛等戒断反应,可能需要再次增量(KountzandGalicich,)。治疗效果和副作用均与其他同期治疗相关,比如酶诱导的抗癫痫药物(anti-epilepticdrugs,AEDs)以及其他治疗(GattisandMay,)。
由于脑水肿加重而导致快速脑疝的患者需要及时采用甘露醇脱水治疗。但甘露醇降低脑水肿的效果仅能维持数小时,停药后颅内压会再次升高。基于此,甘露醇的使用间隔不建议超过24~48h(Keyrouzetal.,)。
因此,目前急需寻找新的安全替代的有效药物,能够像皮质醇类药物一样用以控制BT患者的血管源性水肿。
可的瑞林(Xerecept?;CrA)是一种合成肽,由一种内源性神经内分泌释放因子组成,在治疗BT患者的血管源性水肿研究中非常活跃(Mechtleretal.,;Rechtetal.,;Shapiroetal.,)。CrA的作用机制似乎与HPA轴的功能不相关(Tjuvajevetal.,;Villalona-Caleroetal.,),而是直接作用于BBB的血管内皮(Tjuvajevetal.,)。由于其相对于皮质类固醇类药物的温和的副作(Mechtleretal.,),CrA药物在脑肿瘤瘤周水肿治疗策略中体现出优势。在一项近期的随机临床试验中,名原发或转移的BT患者被随机分配到CrA组(1.0mg,2次/日,皮下注射)或安慰剂组,CrA组观察到50%以上的地塞米松剂量的下降(CrA组57%,安慰剂组46%,P=0.12)(Rechtetal.,)。此外,CrA组相较于安慰剂组有更多患者能够继续接受地塞米松治疗(15%vs.6%,P=0.04)。CrA至少能够达到增加4mg地塞米松相同的疗效(Rechtetal.,)。CrA组的患者地塞米松相关的不良反应例如肌病和库欣综合症也有明显的降低(Rechtetal.,)。另外一项对比CrA和地塞米松的临床实验中,恶性胶质瘤患者的治疗过程也出现了明显增多的地塞米松相关的瘤周水肿的症状(Shapiroetal.,)。基于此,该研究也由于改善过缓而提前终止(计划中的例患者仅有37例分组)。尽管有如此受鼓舞的临床研究结果,CrA在治疗瘤周脑水肿的作用仍然需要进一步明确。
癫痫
癫痫在原发脑肿瘤患者中非常常见,大约1/3的患者在病程中曾有癫痫发作(Liigantetal.,1;Lynametal.,7;vanBreemenetal.,)。癫痫发作可以是诊断神经胶质瘤的症状,也可以是神经胶质瘤复发或进展的信号(Hildebrandetal.,;ScottandGibberd,;Wrenschetal.,2)。大约30%~50%的患者癫痫发作是脑肿瘤的首要临床症状,10%~30%的患者在病程中也会出现癫痫发作(Hildebrandetal.,;Sizooetal.,)。很多因素都可以影响BT患者癫痫的发作,包括肿瘤的病理特征、肿瘤位置、瘤周环境的变化以及肿瘤起源因素等(ScottandGibberd,;Wrenschetal.,2;Leeetal.,)。低级别脑胶质瘤(lowgradegliomas,LGG)最容易癫痫发作,大约60%~88%的患者都会出现癫痫发作。可能是由于LGG的生长迟缓以及脑皮质刺激导致癫痫发作几率的提高(Ruda?etal.,)。
在高级别胶质瘤(highgradegliomas,HGG)患者中癫痫发生的几率明显下降大约30%~50%,但是仍然会在EoL前随时发生癫痫(迟发性癫痫)(Hildebrandetal.,)。如果在起病初期未发生癫痫,该患者后期发生癫痫的几率是比较低的(ScottandGibberd,;Mootsetal.,)。但是如果以癫痫为首发症状的恶性胶质瘤患者再发癫痫的几率会增高(Hildebrandetal.,)。尽管使用了抗癫痫药物,那些首发症状为癫痫的患者仍然会频发癫痫(50%~75%)(Hildebrandetal.,; Glantzetal.,0)。癫痫控制是神经肿瘤重要的临床治疗和支持性护理。BT患者的生活质量(qualityoflife,QOL)很大程度上取决于癫痫发作的强度以及抗癫痫药的使用剂量。难控制的癫痫可能会导致神经学、神经心理学以及心理学上的损害(Glantzetal.,;Glantzetal.,0)。
认知障碍可能与AEDs使用有关,但是低的健康相关的生活质量(healthrelatedqualityoflife,HRQOL)评分更多与癫痫控制差相关(Kleinetal.,3)。此外,肿瘤患者中AEDs的副作用比非肿瘤患者更加常见(vanBreemenetal.,7)。
癫痫发作被认为是BT患者长期残疾最为重要的危险因素(Taillibertetal.,;Kleinetal.,3)。良好的癫痫控制能够明显改善患者的心理及其他体验(例如社会、个人以及职业体验)(MaschioandDinapoli,)。AEDs副作用的评价是很重要的,因为影响患者QOL感受的不仅仅是癫痫频率,更重要的是抗癫痫药物的副作用(MaschioandDinapoli,)。
AEDs的选择不仅仅要考虑到癫痫控制的效果,也要考虑到对患者日常生活产生影响的副作用,例如认知功能、性功能、系统治疗的效果以及副作用发生的频率(VanBreemenetal.,7)。
VTE
在所有癌症患者中,原发神经胶质瘤患者占所有发生VTE高位风险的第二位,自确诊后一年内大约会有16%~28%的概率发生(Brandesetal.,;Kayser-GatchalianandKayser,;Marrasetal.,0)。最近的一项Meta分析提示脑肿瘤发生VTE的风险占所有肿瘤的第二位(每年48/0人),仅次于胰腺癌(Horstedetal.,)。在这类高危人群中,肿瘤中促凝药前体的直接释放以及血栓因子的调节异常是VTE发生率高的主要机制。据临床上记载,手术切除术后,年龄75岁以上的胶质母细胞瘤患者是恶性胶质瘤患者中发生VTE风险最高的危险因素(Marrasetal.,0)。治疗推荐使用低分子肝素(lowmolecularweightheparin,LMWH)以及预防VTE复发,但是在肿瘤患者中并没有确定的预防VTE发生的方法(Gerberetal.,6;Lyman,)。事实上,在胶质瘤患者中,目前数据均不建议使用LMWH用于VTE的主要预防。在近期一项提前终止的随机对照实验中,观察到LMWH组有增高的颅内出血的风险(LMWH组5.1%,安慰剂组1.2%,P=0.2)(Perryetal.,7)。
采用最新的抗血管生成药物如贝伐珠单抗相关的VTE风险仍然是不确定的。当这些患者发生VTE后,对于颅内出血并发症管理是否使用抗凝药是有争议的,并且这类患者通常比未发生VTE的患者预后更差。但是目前也不能明确是否由于贝伐珠单抗而导致了BT患者颅内出血风险的增加(Kreisletal.,;Friedmanetal.,;Besseetal.,)。重要的一点是,一项回顾性的研究提示,无论是采用了华法林还是LMWH来预防VTE发生的患者群体,在接受贝伐珠单抗治疗的患者抗凝治疗能得到安全管理(Nghiemphuetal.,)。
抑郁
情绪障碍的发生以及影响并不仅存在于BT患者中。胶质瘤患者中抑郁的发生率从0%~93%不等(LitofskyandResnick,;Kilbrideetal.,7;Pelletieretal.,2;Wellischetal.,2)。最近一项关于抑郁与胶质瘤关系的综述中,Rooney和同事报道胶质瘤患者中临床诊断的抑郁发生率大约为15%(Rooneyetal.,2;Rooneyetal.,)。
大多数关于胶质瘤患者抑郁的临床研究样本量都不大、部分交叉而且是回顾性分析。与临床研究相比,采用临床器械来检测抑郁似乎容易放大抑郁的发生率。最新的一项综述报道胶质瘤患者中大约会有15%被确诊抑郁,临床医生应该预料到这种心理障碍的发生率对于胶质瘤患者的影响(Rooneyetal.,2)。
抑郁可以导致功能障碍、认知障碍、降低QOL以及降低生存率(Pelletieretal.,2;Mainioetal.,6)。已经有多个作者曾报道抑郁和低HRQOL的关系,但是可惜的是仅有少数研究采用临床有效工具同时评估了抑郁和HRQOL的关系。此外,也缺少疾病评估过程中的重复测定的纵向研究数据。Pelletier等(Pelletieretal.,2)研究证实在BT患者中,抑郁是HRQOL总体变差最显著的独立预测因子。Litofsky等在一项有例胶质瘤患者的研究中报道(LitofskyandResnick,),纳入研究的患者中发生抑郁的比例高达93%。情绪障碍的发生率以及肿瘤患者中评价效果的方法一直以来都是有争议的。在关于肿瘤和抑郁的文献中,主要的问题是区别严重抑郁和轻微抑郁的困难性。标准的检测方法通常很难辨别是治疗丧失信心还是严重抑郁。反应性的抑郁应该被认为是患者被确诊癌症后的情绪变化,这种类型的抑郁从本质上来讲应该是心理学上的反应,而不是生理学上的改变,更适合于支持性的心理治疗而非药物治疗(Weitzer,;LitofskyandResnick,)。
多位作者已经报道过抑郁不仅仅是对于患癌心理上的反应,也可能与某种生物因子相关(Brownetal.,)。但是,缺乏与其他变量(包括肿瘤位置、病理类型以及切除范围)明确的关联意味着胶质瘤患者的抑郁更主要的是一种对于失去心理中介的反应,包括失去健康。
抗抑郁药以及心理治疗(尤其是认知行为疗法)已经证实在治疗大部分抑郁患者中具有类似的疗效(Caudilletal.,2)。早期针对癌症患者抑郁的治疗结果提示治疗抑郁可以提高生存(Spiegeletal.,)。然而,Litofsky等(LitofskyandResnick,)并没有观察到在高级别胶质瘤患者中治疗抑郁后产生明显的生存获益。目前有证据证实某些肿瘤相关或患者相关的因素能够影响BT患者的抑郁。仍然需要更大型的临床研究来证明,哪些患者的抑郁需要治疗,并明确对BT患者恰当的抑郁治疗方法。
康复患者在病程中可能会发生多种神经学上的受损,这些受损可能由于原发肿瘤的影响,也可能是肿瘤治疗后的副作用。总之,疾病早期康复的目标是保存治疗后的功能,而晚期患者康复的目的是保持患者的自主生活能力以及QOL(Santiago-PalmaandPayne,1)。遗憾的是,到目前为止康复在BT患者中的作用还被研究的很少。值得庆幸的是,与其他神经病变例如中风或创伤性脑损伤相比,已经证明康复治疗在BT患者中的显著作用,尤其是在急性期可伴随功能的获得(Huangetal.,)。除此之外,康复在BT患者中的作用仍远未发掘。由于康复治疗在患者QOL中的重要作用,康复治疗应该被纳入BT患者的标准治疗中。
近年来,神经领域专家已经广泛认识到BT患者的认知障碍。神经心理学家记录的关于未接受放疗的低级别胶质瘤患者中认知障碍的比例大约29%(Kleinetal.,2),而正接受抗肿瘤治疗的患者则达到90%(Tuchaetal.,0;Kleinetal.,1;Taphoorn,3;Meyersetal.,;vanNieuwenhuizenetal.,7;Talacchietal.,2)。数值的较大差异可以通过其他方面来解释,比如纳入标准、治疗方案以及研究中采用的神经心理学测试方法。对于认知改变的兴趣与改善患者的QOL和明确认知康复策略有关。一项近期针对恶性胶质瘤患者的随机试验证实,认知康复训练不仅能够明显改善短期的认知功能障碍,也能够改善长期的认知评分以及精神症状(Gehringetal.,)。
心理上的支持
BT的确诊会引发患者和患者家人情感上的不适,产生一种对未来的不确定以及失落(DaviesandHigginson,3)。确诊和确诊前的预测交流是保守治疗非常重要的一步,它可以促进治疗。患者和他们的照料者可以从训练有素的多学科姑息团队那里得到帮助,然而医生本身常常缺少交流以避免传播不好的消息。一项关于精神病专家研究的报告指出,在保守治疗和沟通技能方面,我们还需要做很多努力(Carveretal.,)。除此之外,尽管在影响认知功能的神经症状上的研究进展很快,但和患者及患者家庭的沟通还是非常困难。根据可以观察到的事迹表明,患者对预测的结果的意识存在很大差异,并且有40%没有这种意识(DaviesandHigginson,3)。一个关于评估患有恶性肿瘤患者的医学决策能力(medicaldecision-makingcapacity,MDC)的研究表明,50%以上的患者都有MDC(Triebeletal.,)。并且,这个研究也对认知功能和同意能力之间的关系进行研究,结果表明MDC能力的缺失和认知能力的缺失有关(Marsonetal.,)。然而,不是所有的患者都愿意被事先告知这些预设的诊断结果与相应的治疗手段。
我们很少关心BT患者照料人员的QOL和生活幸福度。常常由于我们把重点放在患者身上,所以这些照料人员本身的需求被忽略。最近有关报道表明,在严重的疾病面前,这些照料者自身的压力常常被忽视,这暗示我们需要给患者家庭提供一个更加全球化、更全面的并拥有药理学和心理学支持的方法(Finocchiaroetal.,)。一些支持这些照料人员的项目包括家人的询问、网络以及通过电话形式的支持可以给他们带来情感上的满足(Fordetal.,)。
临终治疗决策
在一些作者看来,神经肿瘤专家在治疗肿瘤的办法上投入大量精力,然而他们很少去关心那些渐进性的、并且现在没有进一步肿瘤治疗选择的疾病。对于BT患者的症状以及需求我们了解甚微,有太多的患者得不到足够的姑息治疗,所以很多压力就落到了患者家人身上(BatchelorandByrne,6;Carveretal.,;Paceetal.,)。最近一项研究表明,临终的BT患者患有痛苦症状的概率很高,这会影响到他们死亡过程中的QOL(Oberndorferetal.,;Sizooetal.,)。为了患者能平静的故去,特殊的姑息干预是必要的,比如控制痛苦、迷惑、悲伤、兴奋等(Sizooetal.,)。BT患者的姑息治疗与临终关怀的主要目的是提供充足的症状控制、减轻痛苦程度,避免不恰当的延长死亡进程,并且给患者和患者家属提供心理和精神上的支持。姑息治疗计划外的症状控制不足常导致再次入院,以致增加经济成本,患者的QOL也进一步恶化(Paceetal.,;Bauseweinetal.,3)。
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